ASPERGİLLUS TÜRKÇE: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the IDSA

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America

GİRİŞ

IA, yüksek riskli immün sistemi baskılanmış hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ek olarak, Aspergillus'a bağlı kronik ve alerjik sendromların daha fazla sayıda ek hastayı etkilediği bilinmektedir. Son yıllarda Aspergillus sendromlu hastaların tanı ve tedavisi için klinik kanıtlar büyük ölçüde artmıştır. Bu etkene sahip hastaları tedavi etmek için eski ajanların ve formülasyonların kullanımı ile birlikte yeni ajanlar ve formülasyonlar da mevcuttur ve yeni tanı araçları bu enfeksiyonları zamanında tanı koyma yeteneğini arttırmıştır. Bu belge, Aspergillosis tedavisi için Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği'nin (IDSA) yönergelerini oluşturmaktadır. Bu yönergeler, 2008'de yayınlanan Aspergillus için uygulama kılavuzlarının yerini almıştır ve önerilerde yeni klinik kanıtları içermektedir. Bu kılavuzun amacı, farklı formlardaki aspergillozların tedavisine ilişkin mevcut kanıtları özetlemektir ve tedavi önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir. Panel, IDSA tarafından benimsenen GRADE çerçevesini takip etmiştir.

Aşağıdaki öneri bölümünde, panel, aspergilloz sendromlarını yönetmek için bir dizi geniş soruyu cevapladı ve öneriler için arka plan ve kanıt sunuldu:

I. En duyarlı hastalar aspergillozdan nasıl korunabilir ve hangi hastalar en hassas olabilir?

II. IA tanısı nasıl konulabilir?

III. Farmakolojik etkenler de dahil olmak üzere IA'nın tedavisi ve profilaksisi için hangi antifungal ajanlar mevcuttur ve duyarlılık testinin rolü nedir?

IV. IA'nın çeşitli klinik sunumları için önerilen tedavi rejimleri ve yardımcı tedavi önlemleri nelerdir?

V. Alınması önerilen profilaktik rejimler nelerdir ve breakthrough enfeksiyon nasıl yönetilmelidir?

VI. Hastalara ampirik olarak ne zaman tedavi edilmelidir?

VII. Kronik aspergilloz, alerjik sendromlar veya noninvazif sendromlar nasıl yönetilmelidir?

Background 

Aspergillus türleri, immün sistemi baskılanmış hastalarda yaşamı tehdit eden enfeksiyonun önemli bir nedeni olmaya devam etmektedir. Risk altındaki bu popülasyon uzamış nötropeni, allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT), solid organ nakli (SOT), kalıtsal veya edinilmiş immün yetmezlik, kortikosteroid kullanımı ve diğerleri olan hastalardan oluşur. Bu belge, Aspergillosis tedavisi için Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği'nin (IDSA) yönergelerini teşkil etmekte ve Aspergillus'un 2008'de yayınladığı uygulama kılavuzlarının yerini almaktadır. Bu yayından bu yana Aspergillus enfeksiyonu tedavisi için kombinasyon terapisi dahil yeni ve mevcut tedavileri değerlendiren klinik çalışmalar yapılmış ve enfeksiyon tanısı için kültür-bazlı olmayan biyomarkerlerin kullanımına ilişkin veriler genişletilmiştir. Bu kılavuzların amacı, farklı formlardaki aspergillozların tedavisi için mevcut kanıtları özetlemektir. Bu belge, 3 ana aspergilloz formunun yönetilmesi için kılavuzları gözden geçirmektedir: invaziv aspergillozis (IA); Aspergillosis'in kronik (ve saprofitik) formları; ve aspergillozun alerjik formları. IA'nın klinik önemi göz önüne alındığında, invaziv pulmoner aspergilloz (IPA), Aspergillus sinüzit, dissemine aspergilloz ve birkaç tip tek organ IA dahil olmak üzere farklı IA formlarının tanı, tedavi ve önlenmesine vurgu yapılmaktadır. 

Aşağıda özetlenen aspergillosis yönetimi için 2016 önerileridir. Kılavuzun pediatri ile ilgisi nedeniyle, kılavuz Pediatrik Bulaşıcı Hastalıklar Derneği (PIDS) tarafından gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır. Panel, IDSA tarafından kabul edilen ve tavsiye kararının, Değerlendirme, Geliştirme ve Değerlendirme (GRADE) sisteminin kullanılmasını içeren bir kılavuz geliştirme sürecini izlemiştir. Bu sistem, hem tavsiyenin (hem zayıf hem de güçlü) gücünü derecelendiren sistematik bir yöntemdir. ve kanıtın kalitesi (çok düşük, düşük, orta ve yüksek) (Şekil 1). Kılavuzlar, bireysel hastaların yönetiminde klinik yargıların yerini almayı amaçlamaz. Her bir tavsiyeyi destekleyen yöntemlerin, geçmişin ve kanıt özetlerinin ayrıntılı bir tarifi, kılavuzun tam metninde bulunabilir.

ENFEKSİYON İÇİN EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ

I. En Duyarlı Hastalar Aspergillozdan Nasıl Korunabilir ve Hangi Hastalar En Duyarlı?

Aspergillus'a Maruz Kalma Kaynakları Nedir ve Maruziyet Nasıl Azalır?

Çevre Gözetimi Faydalı mı?

Öneriler.

1. Hastaneye yatırılmış allojenik HSCT alıcıları, küf maruziyetini azaltmak için korunan bir ortama yerleştirilmelidir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

2. Bu önlemler, akut lösemi için indüksiyon / reindüksiyon rejimleri alan hastalar gibi, yüksek İA riski taşıyan diğer yüksek derecede immün sistemi baskılanmış hastalara makul şekilde uygulanabilir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

3. Korunan bir ortamın bulunmadığı hastanelerde, özel bir odaya yatış yapılmasını, şantiyelerle bağlantılı olmamalı ve bitkilerin veya kesilmiş çiçeklerin hasta odasına getirilmesine izin vermemenizi öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

4. Bahçe işlerinin önlenmesi, malç yayılması (kompost) veya inşaat veya tadilat çalışmalarına yakın maruz kalma da dahil olmak üzere, IA için yüksek risk altındaki ayaktan hastalara küf maruziyetini azaltmak için makul önlemler almanızı öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

5. Lösemi ve nakil merkezleri, invaziv küf enfeksiyonu vakalarının düzenli olarak izlenmesini sağlamalıdır. Bu tür enfeksiyonlar için yüksek risk altında olmayan hastalarda başlangıçta insidansta artış veya invazif küf enfeksiyonlarının ortaya çıkması, hastane kaynağı için değerlendirmeyi gerektirecektir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt). 

Kanıt Özeti.

Aspergillus türleri ve diğer filamentöz mantarlar çevrede her yerde bulunurlar. Maruz kalma riskleri hem zamansal hem de coğrafi olarak değişir ve yağış paternleri, nem, sıcaklık ve rüzgar koşullarına bağlıdır. Mantar sporlarının solunması en sık görülen giriş portalıdır, sinopulmoner hastalık en sık görülen klinik tezahürdür. Küf maruziyeti ayrıca mantar sporları ile kirlenmiş ürünlerin tüketimi veya solunması sonrasında da oluşabilir. Yanık kurbanlarında ve yenidoğanlarda yakın vasküler alanlar gibi cildin normal koruyucu bariyerinde bir bozulma olan hastalarda primer kutanöz aspergillozis bildirilmiştir. Su sistemlerinin kirlenmesi de bir nozokomiyal aspergilloz ve diğer küf enfeksiyonları kaynağı olarak kabul edilmiştir. Çevrede çok sayıda küf kaynağı olduğundan, yüksek oranda bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda mantar sporlarına maruziyeti azaltmak için makul çaba gösterilmelidir. Allojeneik HSCT alıcıları arasında, hastane odası tasarımı ve ventilasyonu azaltmak için detaylı kılavuzlar yayınlanmıştır. Yüksek verimli parçacıklı hava (HEPA) filtrasyonu (ve / veya laminer hava akışı), pozitif basınçlı odaların bakımı ve saatte minimum sayıda hava değişimi içeren “korumalı bir ortam” önerilir. SOT alıcıları ve yanık hastaları gibi diğer risk altındaki gruplar da genellikle HEPA ile filtrelenmiş odalara yerleştirilir. Hastane inşası, yenileme ve inşaat sırasında küf maruziyetini en aza indirmek için ek kılavuzlar sağlanmıştır. Bu kılavuzlar akut lösemi için indüksiyon / reindüksiyon kemoterapisi alan hastalar gibi diğer bağışıklık sistemi baskılanmış hastalara makul şekilde uygulanabilir. Bu yönergelere uyuyoruz, ancak kanıt temelli olmaktan ziyade fikir birliği kriterleri olduklarına dikkat edin.

Yüksek derecede immün sistemi baskılanmış hastaların “korunan bir ortam” sağlayan mühendislik standartlarına sahip olmayan hastanelere alınabileceğini kabul ediyoruz. Bu ortamlarda, makul standartlar, şantiyeye bağlantısı olmaksızın özel bir odaya kabul edilmesini ve bitkilerin / kesilmiş çiçeklerin hasta odasına getirilmesine izin vermemeyi içerir. 

Küf enfeksiyonları için risk altındaki hastalar genellikle, yatan hastaların “protected” ortamına kıyasla mühendislik standartlarının karşılaştırılamadığı ayaktan hasta olarak yönetilmektedir. Bahçe işlerinin önlenmesi, malç yayılması veya inşaat ya da tadilat çalışmaları nedeniyle küf maruziyeti azaltmak için makul önlemler almanızı öneririz. Bu maruziyetlerle ilişkili küf enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamak için maskelerin (cerrahi veya N95) etkinliği bilinmemektedir.

İnvaziv küf enfeksiyonları vakalarının çoğunluğu sporadik olmakla birlikte, salgınlar iyi bilinmektedir. Hastane yatışından 7 gün sonra semptomların başlangıcı ile birlikte invazif küf hastalıkları, hastane kökenli olma eğilimindedir. Tanımlanmış bir çevresel kaynağa (örn., Kontamine bir hava deliği) veya fungal izolatların kümelenmesini gösteren moleküler bir analize sahip bir salgının yokluğunda, toplumdan edinilen nozokomiyal aspergillozdan güvenilir bir şekilde ayırt edilmesi mümkün değildir. Bir kalite kontrol önlemi olarak, lösemi ve nakil merkezleri, kurumlarındaki invaziv küf enfeksiyonlarının sayısını belgeleyen düzenli bir gözetim (örneğin her 3 ayda bir) gerçekleştirmelidir. Kültür teyitli İD olgularında yetersizlik ve otopsi verilerinin çoğu tıp merkezlerinde bulunmadığından dolayı, GM dahil olmak üzere kalıplar için vaka tanımlamaları ve revize edilmiş European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC / MSG) kriterleri gibi enfeksiyonların radyografik kanıtlarının kullanılması gözetimi makul düzeydedir. Bu tür enfeksiyonlar için yüksek risk taşımayan hastalarda başlangıçtaki insidanstaki artış veya invaziv küf enfeksiyonlarının ortaya çıkması, hastane kaynağı açısından değerlendirilmeli.

Çevresel örnekleme, azol dirençli suşların yayılması da dahil olmak üzere, aspergillosis kaynakları hakkında önemli bilgiler sağlayabilir, ancak bu sürveyansın rutin hasta bakımı için değerli olup olmadığı tartışmalıdır. Bir salgının yokluğunda, mantar sporlarının çevresel örneklemesinin değerli olduğuna dair yeterli kanıt yoktur. Belli veya şüpheli bir nozokomiyal salgın durumunda, yeterli filtrasyon, hava akışı, pozitif basıncın korunması ve çevresel örneklemenin göz önüne alınması için havalandırma sisteminin değerlendirilmesi de dahil olmak üzere bir dizi önlem alınmalıdır. (ör. hava delikleri ve su sistemi).

Konak Bağışıklığında Edinilen veya kalıtılıan defektler Aspergilloz Riskini Artırıyor mu?

Uzun süreli nötropeni, allojenik HSCT alıcıları, SOT alıcıları, kortikosteroid kullanan hastalar, ilerlemiş AİDS'si olanlar ve KAH olanları olan hastalar, İAH riski altında olanları içerir. Hematolojik maligniteler, miyelodisplastik sendrom (MDS) ve kemik ilik yetmezliği (örn. Aplastik anemi) ile ilişkili diğer hastalıkları olan hastalarda, nötropeni yoğunluğu ve süresi IA riskini öngörür. Reindüksiyon rejimleri ile tedavi edilen refrakter veya nükseden akut lösemili hastalar özellikle IA ve diğer küf enfeksiyonları için yüksek risk altındadır.

Allojeneik HSCT alıcıları, otolog HSCT alıcılarına kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek IA ve diğer fırsatçı enfeksiyon risklerine sahiptir. Allojeneik HSCT alıcılarında, invaziv küf hastalığı için 3 periyodik risk ortaya çıkmaktadır: (1) Conditioning rejimini takip eden nötropeni; (2) akut GVHD'nin tedavisi için ekzojen immünosupresyon; ve (3) kronik GVHD'nin (transplantın 100. gününden sonra) tedavisi için ekzojen immünosüpresyon. Allojeneik donör ve alıcı insan lökosit antijen uyumsuzluk seviyesi GVHD şiddeti ve GVHD'yi kontrol etmek için immünosupresyonun yoğunluğunun başlıca belirleyicisidir ve bu da fırsatçı mantar enfeksiyonları için başlıca predispozan faktördür. T hücresini depleten veya CD34 seçilmiş kök hücre ürünleri de IA riskini artırabilir. Allojeneik HSCT alıcıları arasında, donörün veya alıcının spesifik konak savunma genlerindeki polimorfizmler de aspergilloz riskini etkileyebilir.

SOT alıcılarında, allogreft reddi, kolonizasyon ve CMV ile koenfeksiyonu önlemek veya tedavi etmek için immünosüpresyonun yoğunluğu, IA riskini artırır. Allojeneik HSCT alıcılarında olduğu gibi, SOT alıcılarında spesifik konak savunma genlerindeki polimorfizmler de aspergillozis riskini etkileyebilir. Akciğer transplant alıcıları en yüksek IA riskine sahiptir. Çok merkezli bir sürveyans çalışmasında, akciğer transplant alıcılarında IA ​​vakalarının yaklaşık yarısı nakil sonrası 1 yıl veya daha fazla süre geç başlangıçlı idi. CMV enfeksiyonu, özellikle kalp ve akciğer transplant alıcılarında olmak üzere aspergilloz için bir risk faktörüdür. Transplantasyon öncesi Aspergillus hava yolu kolonizasyonu kistik fibrozis (KF) hastaları arasında sık görülür ve akciğer nakli sonrası IA riskini artırır. Otoimmün hastalıkları olan hastalarda IA ​​nadirdir. Kortikosteroidlerin ve diğer immünosüpresif ajanların uzun süreli kullanımı  ve muhtemelen önceden varolan akciğer hastalığı risk faktörleridir. Son derece aktif antiretroviral tedavi çağında, IA insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun nadir bir komplikasyonudur. AIDS'e bağlı aspergilloz en sık olarak ileri AIDS ve nötropeni, kortikosteroid kullanımı ve eşzamanlı fırsatçı enfeksiyonlar gibi ek risk faktörleri ile ilişkilidir. Fagosit NADPH oksidazın kalıtsal bir bozukluğu olan CGD, IA ve diğer kalıplar da dahil olmak üzere tekrarlayan bakteriyel ve mantar enfeksiyonları ile karakterize edilir ve bunlar yaşamı tehdit edebilir. 

İmmün hücre popülasyonlarını ve sinyalleme yollarını hedef alan, maligniteler ve otoimmün bozukluklar dahil olmak üzere birçok ajan, IA için risk faktörleri olarak da tanımlanmıştır. Örneğin, alemtuzumab (anti-CD52) nötropeniye ve hücre aracılı immünitenin uzun süreli baskılanmasına, potansiyel olarak CMV reaktivasyonuna ve müteakip IA'ya yol açabilir. TNF-a inhibitörleri, otoimmün hastalıklar için yaygın olarak kullanılmaktadır ve enfeksiyonların ve kanser riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Otoimmün hastalıkları olan hastalarda nonviral fırsatçı enfeksiyonların bir analizi, TNF-a antagonistleri alan hastalarda genel riskin, anti-romatizmal ilaçları modifiye eden biyolojik olmayan ilaçlarla karşılaştırıldığında daha fazla olduğunu göstermiştir; Bununla birlikte, IA sadece bir TNF-α antagonisti alan> 30 000 hastanın 1'inde gözlenmiştir. Aksine, şiddetli GVHD için infliximab kullanımı, IA gelişimi için yüksek risk ile ilişkilidir. Bu nedenle, spesifik bir ilaç veya antikordan aspergilloz riskinin değerlendirilmesinde, tedavi edilmekte olan altta yatan hastalık, komorbiditeler (örneğin, önceden varolan akciğer hastalığı), nötropeni ve eşzamanlı immünosüpresif ajanların kullanımı dahil olmak üzere ilgili tüm faktörleri dikkate almalıdır.

IA, geleneksel risk faktörleri olmayan kritik hastalarda da tanınmıştır. Diğer risk faktörlerinin yokluğunda kritik hastalığı olan hastaların kesin oranını belirlemek zordur. Diğer risk faktörlerinin yokluğunda kritik hastalığı olan hastaların kesin oranını belirlemek zordur. Retrospektif bir analizde Meersseman ve arkadaşları, 1850 yoğun bakım ünitesinden (% 6.9) Aspergillus enfeksiyonunun mikrobiyolojik veya histopatolojik kanıtı olan 127 hastayı tanımlamışlardır; bununla birlikte, bu hastaların sadece 5'inde, ana faktörleri yatkınlığı olmayan kanıtlanmış İA vardı. Kritik hastalar için İV tanısında klinik yaklaşımları değerlendiren denemeler, IA için klasik risk faktörleri ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve siroz gibi diğer risk faktörleri ile önemli oranda orantılıdır. IA, influenza dahil olmak üzere diğer majör enfeksiyonları takiben kritik hastalarda gözlemlenmiştir. Ciddi hastalıklar altta yatan hastalık, komorbiditeler ve immün yetmezlik düzeyi açısından heterojen olduğundan, IA riski için sınıf dışı risk faktörlerinin (örneğin, çoklu organ yetmezliği, uzun süreli mekanik ventilasyon, grip dahil bakteriyel ve viral enfeksiyonlar) spesifik rolünü tanımlamak zordur.

DIAGNOSIS OF ASPERGILLOSIS

II. İnvaziv Aspergilloz Teşhisi Nasıl Kurulur? Aspergillus Nasıl Tanımlanmalı ve Bu Etki Yönetimi Nasıl Yapılır?

Tavsiye.

6. Moleküler cihazlar klinik laboratuvarlarda daha yaygın olarak kullanılıncaya kadar, doku ve sıvı örneklerinin eş zamanlı histopatolojik / sitolojik ve kültür incelemesi için yeterli miktarlarda sunulmasını öneriyoruz. Atipik büyüme izolatları veya direnç konusundaki endişeler söz konusu olduğunda, moleküler yöntemlerle tür tanımlaması yapılmalıdır (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

EORTC / MSG, IA da dahil olmak üzere IFI'leri tanımlamaya yönelik kriterler, kanıtlanmış enfeksiyonu tanımlamak için mikrobiyolojik ve / veya histopatolojik tanı gerektirir. Bununla birlikte, örnek edinimi birçok hastada zorlayıcıdır. Mantarların histopatolojik kanıtı, kültürde üreyen Aspergillus'un önemini belirlemek için çok önemlidir, ancak histopatolojinin tanısal doğruluğu suboptimaldir. Dahası, bu yöntemler zaman alıcı ve duyarsızdır. Elde edilen en yaygın örnekler transtorasik perkütan iğne aspirasyonu veya video yardımlı torakoskopik biyopsi ve bronş lavajı / yıkama örnekleri ile akciğer dokusudur. Bu örnekler, histopatolojik / sitolojik test ve kültür için, patolog ve mikrobiyolojinin bulguların yorumlanmasında yardımcı olacak kısa bir klinik öykü ile yeterli miktarlarda sunulmalıdır. Verimi optimize edecek yöntemler, yeterli miktarda örnek, taze numunenin laboratuvara zamanında gönderilmesi veya gecikme bekleniyorsa buzdolabında bekletme, kültürlerin en az 5 gün (diğer mantar patojenleri için 3 haftaya kadar) inkübasyonu ve Patoloji ve mikrobiyoloji laboratuvar personeli ile mantar enfeksiyonu şüphesi ile ilgili iletişim dahil olmak üzere kullanılmalıdır. Patoloji laboratuvarında, sıvı veya dokudaki standart ve özel fungal boyalar, bir mantar enfeksiyonundan şüphelenildiğinde eş zamanlı olarak yapılmalı ve Aspergillus spp'nin karakteristik septa hiflerinin açılanmaları ortaya çıkarılabilir. Ribozomal DNA sekanslarını hedefleyen moleküler analizler, bu yöntemler standardize edilmemiş veya klinik kullanım için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından açıklığa kavuşturulmamasına rağmen, dokularda Aspergillus'un saptanması için de kullanılabilir. Optik parlaklaştırıcı yöntemleri, Calcofluor veya Blankophor, doğrudan muayene için kullanılan hızlı boyalardır ve Aspergillus benzeri özellikleri saptamak için yüksek bir duyarlılığa ve özgüllüğe sahiptir. Sabit dokudaki özel boyalar, Gomori metenamin gümüş (GMS) boyası (aynı zamanda Grocott-Gomori olarak da anılır) ve periyodik asit-Schiff boyalarını içerir. Bununla birlikte, hiçbir patolojik bulgu patojeni kesin olarak teşhis edemez ve Aspergillus'u Fusarium spp ve Scedosporium spp. gibi diğer filamentöz mantarlardan ayırt etmek için kültür veya kültürsüz teknikle teyit gereklidir. Ek olarak, özellikle antifungal tedavi alan hastalarda, dokuda atipik görünümler görülebilir. DNA dizilimi, DNA laboratuvarlarının referans laboratuarlarında, mikroskobik görünümle yanlış tanımlanmış veya sadece karmaşık seviyeye kadar tanımlanmış “şifreli” türlerin tanımlanması için kullanılmaktadır. Bu türlerin bazıları azol antifungal ajanlara daha dirençlidir. Aspergillus spp çoğu ortamda 37 ° C'de 2–5 günde iyi gelişir ve yöntemler fungal spesifik ortamları içermelidir. Buna rağmen, kültür verimi düşüktür ve negatif bir kültür IA tanısını dışlamaz. Bu düşük verim dikkate alınmaksızın, kültür, moleküler yöntemlerin klinik laboratuvarlarda rutin olarak gerçekleştirilmesine kadar, türlerin karmaşık tanımlama ve duyarlılık testi için kritik öneme sahiptir.

Klinik Örneklerde Nükleik Asit Testinin Tanısal Değeri Nedir?

Öneriler.

7. Komite üyeleri arasında, İA tanısında kan bazlı PCR'nin klinik kullanımı ile ilgili tartışmalar vardı ve uzmanlar anlaşamadı. Bir grup, PCR'nin teşhisi için önerileri desteklemiş, bu da, IA tanısı koymak ve / veya preemptif antifungal kullanımını azaltmak için antijen saptama deneyleri gibi diğer testlerle birlikte kullanıldığında rolünü onaylayan yayınlara dayanmaktadır. Diğer grup, PCR analizlerinin ümit vericidir, ancak ticari olarak mevcut analizler için kesin validasyon eksikliği, literatürdeki çeşitli metodolojiler ve sonuçların ne olduğu ile ilgili sorular nedeniyle klinik pratikte rutin kullanım için önerilememiştir.

8. Alandaki araştırmalar devam ettikçe, PCR analizlerini kullanmayı tercih eden klinisyenlerin, vaka bazında ayrı ayrı hastaların yönetiminde onları dikkatli bir şekilde kullanmalarını öneriyoruz. Klinisyenler, kullanılan spesifik testin metodolojilerini ve performans özelliklerini bilmeli ve sonuçları buna göre yorumlamalıdır. PCR testleri kullanıldığında, sonuçlar diğer tanı testleri ve klinik bağlam ile birlikte değerlendirilmelidir (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Son IDSA kılavuzlarından beri, klinik örneklerde Aspergillus PCR performansını değerlendiren çok sayıda yayın bulunmaktadır. Genel olarak, doğrudan karşılaştırma çalışmaları Aspergillus PCR'nin kan ve solunum sıvılarında kültürden büyük ölçüde daha duyarlı olduğunu göstermiştir. IA için serum veya tam kan PCR analizlerinin doğruluğunu değerlendiren klinik çalışmaların bir meta-analizinde, duyarlılık ve özgüllük sırasıyla% 84 ve% 76 idi. Bu değerler umut vericidir, ancak kan veya serum PCR'si kendi başına yapamaz. Yüksek riskli hastalarda şüpheli IA'yı doğrulamak veya dışlamak için. Aspergillus PCR'nin BAL sıvısı üzerindeki duyarlılığı kanın içerisinden daha yüksekti, ancak birçok durumda özgüllüğü daha düşüktü. EORTC / MSG kriterlerine sıkı sıkıya bağlı referans IA tanımlarını kullanan 9 çalışmanın sistematik bir derlemesinde, BAL'ın duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla% 77 ve% 94 idi. Veriler, farklı PCR analizlerinin kullanımına ve heterojen hasta popülasyonlarının dahil edilmesine atfedilen% 95'lik güven aralığı (CI) içeriyordu. BAL'daki düşük özgüllük, akciğerlerin sıklıkla Aspergillus tarafından kolonize olduğu gerçeğine ve PCR'nin kolonizasyonun hastalıktan ayırt edilemediğini veya farklı Aspergillus spp'yi ayırt edemediğine bağlanmıştır. BAL PCR'nin yüksek negatif prediktif değeri (genellikle ≥% 95), IPA'yı dışlamada bir role işaret etmektedir. Bugüne kadar veriler, kan veya BAL PCR'sinin tanısal performansının, sırasıyla serum ve BAL GM indeksi ≥0.5 ile karşılaştırılabilir olduğunu ve her iki test için duyarlılığın antifungal kullanımdan etkilendiğini ileri sürmektedir. Serumda hem PCR hem de GM kullanımı, spesifite feda edilmeksizin geliştirilmiş hassasiyet ile sonuçlanmıştır.

Biyolojik belirteçlerin hematolojik maligniteler veya allojenik HSCT olan yetişkinlerin yönetimine dahil edildiği klinik deneyler, birleştirilmiş GM ve PCR'nin antifungal tedavi kullanımını azalttığını ve daha erken bir tanı ve daha düşük IA insidansı ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Kan içermeyen ve BAL içermeyen örnekler kullanılarak daha az sayıda PCR çalışması yapılmıştır. Çeşitli çalışmalarda PCR, CF'li ve alerjik veya kronik pulmoner aspergillozlu hastalardan alınan balgam örneklerinde Aspergillus spp'nin saptanmasında kültürden üstündür. Aspergillus PCR ile kan olmayan ve ekstrapulmoner vücut sıvıları ve parafin korunan ve taze dokularda (akciğer, deri, sinüs, lenf nodu) yapılan küçük çalışmalar % 86 duyarlılık ve % 100 özgüllük göstermektedir. 

Bu umut verici sonuçlara rağmen, Aspergillus PCR klinik uygulamada rutin kullanım için henüz önerilmemektedir, çünkü az sayıda test standartlaştırılmış ve valide edilmiş ve PCR testinin hasta yönetimindeki rolü belirlenmemiştir. Avrupa Aspergillus PCR Girişimi gibi inisiyatifler, kan bazlı Aspergillus PCR için bir konsensüs standart protokolünün geliştirilmesinde önemli ilerlemeler kaydetmiştir. PCR testleri, Amerika Birleşik Devletleri dışında (MycAssay Aspergillus, Septifast, MycoReal Aspergillus, Affigene Aspergillus izleyici, Aspergillus spp Q-PCR Uyarısı, RenDx multipleks Aspergillus spp ve Candida spp, AsperGenius, Mycogenie ve diğerleri)ve Amerika Birleşik Devletleri'nde bir referans laboratuvarında (ViraCor IBT Laboratuvarları) PCR testinin merkezileştirilmesi olarak ticari olarak temin edilebilir. Bunlar testlerin standardizasyonunu sağlar, ancak Amerika Birleşik Devletleri'nde klinik kullanım için FDA tarafından hiçbiri onaylanmamıştır. Bu çabalar şimdi, test performansının çok merkezli doğrulanmasını ve klinik yarar çalışmalarını mümkün kılmaktadır. Bununla birlikte, bu tür çalışmalar tamamlanana kadar, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki klinik pratikte Aspergillus PCR'nin rolü hakkında özel bir öneride bulunulmamaktadır.

Aspergillosis Tanısında Galaktomannan ve (1-3) -β-D-Glucan Nasıl Kullanılır?

Öneriler.

9. Bazı hasta alt gruplarında (hematolojik malignite, HSCT) kullanıldığında erişkin ve pediatrik hastalarda IA tanısı için kesin bir belirteç olarak serum ve BAL GM önerilmektedir (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

10. Küf aktif antifungal tedavi veya profilaksi alan hastalarda rutin kan taraması için GM önerilmemektedir, ancak bu hastalardan alınan bronkoskopi örneklerine uygulanabilir (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

11. SOT alıcılarında veya CGD'li hastalarda tarama için GM önerilmemektedir (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

12. Yüksek riskli hastalarda (hematolojik malignite, allojenik HSCT), ancak Aspergillus için spesifik olmayan IA tanısı için serum analizleri (1 →3) -β-D-glukan önerilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Platelia GM enzim immunoassay nispeten Aspergillus'a özgü, invazif olmayan bir diagnostik testtir ve birçok çalışma hematolojik malignite veya allojenik HSCT olan hastaların serumunda iyi duyarlılık (yaklaşık% 70) göstermiştir. GM tabanlı bir tanı stratejisi daha az ampirik antifungal tedavi kullanımına yol açabilir. Bununla birlikte, test edilen spesifik hasta popülasyonu, GM kullanışlılığını optimize etmek için kritik öneme sahiptir. Nötropenik olmayan hastalarda GM duyarlılığı diğer alt gruplara göre daha düşük gibi görünmektedir ve SOT alıcılarında yaklaşık% 20'ye düşmektedir. GM tahlili, CGD ve IA'lı hastalarda anjio invazyonu yetersizliği veya yüksek düzeyde Aspergillus antikorları ile immün kompleks oluşumu nedeniyle tekrar tekrar negatif olmuştur. Benzer şekilde, serum GM'nin anjinovaziv IA'sı olan ve invazif olmayan havayolu IA'sı olan hastalarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Daha önceki raporlar, yüksek yanlış pozitiflik oranı nedeniyle çocuklarda GD'nin güvenilir olmadığını ileri sürerken, daha sonraki birkaç çalışma, çocuklarda ve benzer çalışma özelliklerinde yetişkin hastalara yararlılığını göstermiştir. Serum GM, aspergillomlu hastalarda duyarlı değildi (% 38), ancak hemoptizi olanlarda daha duyarlıdır ve kronik pulmoner aspergilloz (CPA) veya KOAH'lı hastalarda da duyarlı değildi (% 23). Aspergillus türleri ile kolonize edilen CF'li hastalarda GM, sürekli olarak negatif olmuştur.

Eşzamanlı küf aktif antifungal tedavi veya profilaksi dahil olmak üzere birçok değişken, dolaşımdaki GM düzeylerini önemli ölçüde azaltır. GMI, nötropeni ortamında arttırılabilir ve antifungal ajanlara yanıt olarak azalır. Bir çalışmada, mutlak nötrofil sayısı (ANC) <100 hücre / μL olan ve antifungal tedavi almayan hastalarda GMI, ANC> 100 hücre / μL olan hastalardan istatistiksel olarak daha yüksekti; bununla birlikte, ANC <100 hücreleri / μL olan ve antifungal tedavi alan hastalarda GMI, ANC> 100 hücre / μL olan hastalardan istatistiksel olarak farklı değildi. Laboratuvar verileri ve klinik gözlemler, bu etkinin nötropenik hastalarda daha yüksek bir mantar yüküne ya da nötropenik olmayan hastalarda, hastalık yükünde, yayılma oranlarında ve GM salınımında karşılık gelen azalmaya sahip daha güçlü bir inflamatuar süreçten kaynaklanabileceğini göstermektedir.

Bazı antibiyotikler (geçmişte çapraz-reaktif olmayacak şekilde görünen piperacillin / tazobaktam ve amoxicillin/clavulanate), Bifidobacterium ile neonatal kolonizasyon, BAL sıvılarında Plasmalyte kullanıldığında ve diğer invaziv mikozları olan hastalarda (penisilin, fusariosis, histoplazmoz ve blastomikoz dahil) yanlış pozitif sonuçlar bildirilmiştir. Bu sınırlamalara rağmen, bu test, özellikle anti-küf profilaksisi almayan yüksek enfeksiyon riski olan hastaların seri taranmasında kullanıldığında erken tanı koymak için yararlı bir yardımcı testtir. Nötropenik hastalarda tanı için en uygun durum, muhtemelen klinik, radyografik ve diğer biyobelirteçlerle birlikte serumda GM'nin iki haftada bir şekilde taranması ile yönlendirilen kombine bir yaklaşım olabilir. 

Küf-aktif antifungal profilaksisi alan hastalarda, bir tarama aracı olarak serum GM kullanımı çok zayıf bir prediktif değere sahiptir ve bu testte çoğu zaman pozitif test yanlış pozitiftir. BAL sıvısında GM'nin saptanmasının, çoğu çalışmada % 70'i aşan bir duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir ve aşağıda tartışıldığı gibi küf aktif antifungal terapi ortamında bile kültüre kıyasla ek duyarlılık sağlar.

Aspergillosis'in saptanması için diğer potansiyel dolaşım belirteçleri arasında, Tachypleus veya Limulus testi ile tespit edilen (1 →3) -β-D-glukan bulunmaktadır. (1 →3) -β-D-glukanın varlığını tespit etmek için kullanılan Tachypleus veya Limulus testi, endotoksini saptamak için kullanılan limulus testinin bir varyasyonudur. Serumda (1 →3) -β-D-glukanın varlığı, fungal invazyonun varlığını gösterir, ancak Aspergillus türleri için spesifik değildir; kandidiyazis, fusariosis ve Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi diğer mantar hastalıkları da pozitif bir test ile sonuçlanabilir. Yanlış pozitif sonuçlar, glukan ile kontamine olmuş kan toplama tüpleri, gazlı bez, kanın işlenmesi için derinlik-tipi membran filtreler ve çeşitli ilaçlar (örneğin, bazı sefalosporinler, karbapenemler ve ampisilin-sulbaktam dahil olmak üzere antibiyotikler ve muhtemelen pegile asparaginaz gibi kemoterapötikler) gibi çeşitli bağlamlarda ortaya çıkabilir. (1→3) -β-D-glukanın saptanması için Fungitell testi, aspergilloz dahil olmak üzere invaziv mikozların tanısı için FDA tarafından onaylandı ve hematolojik malignite ve allojenik HSCT olan yüksek riskli hastalarda değerlendirilmiştir. Karşılaştırmalı çalışmalar, Fungitell testinin IA için GM'den biraz daha hassas olabileceğini, ancak Fungitell'in IA için yararlı olmadığını düşünürken, zayıf özgüllüğü ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, büyük bir kanser merkezinde yapılan ve GM ve (1 →3) -β-D-glukan analizlerini ileriye dönük olarak 82 hastada 3 yıl boyunca, her biri 12 hafta boyunca karşılaştıran bir çalışmada, (1 →3) - β-D-glukan testi, hematolojik maligniteli hastalarda IA ​​ve diğer küf enfeksiyonlarının saptanması için GM testlerinden daha duyarlıydı. Bir (1 →3) -β-D-glukan analizlerinin bir meta-analizinde sınırlamalar ortaya çıkmışken, bir diğeri de her iki biyobelirteçlerin kombinasyonu ile tanı yeteneklerinde benzer eksiklikler geliştirmiştir. Diğer kuruluşlar, özellikle IA'nın teşhisi için Fungitell üzerinden GM'yi önermişlerdir.

İnvazif Akciğer Aspergillozunun Radyografik Tanısına Yaklaşım Nedir?

Öneriler.

13. Göğüs radyografisi sonuçlarına bakılmaksızın invazif pulmoner aspergillozis (IPA) için bir klinik şüphesi olduğunda göğüs BT taraması yapılmasını öneririz (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

14. Bir IPA şüphesi için göğüs BT taraması sırasında rutin kontrast kullanımı tavsiye edilmez (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). Bir nodül veya kitle büyük bir damara yakın olduğunda kontrast önerilir (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

15. En az 2 haftalık tedaviden sonra IPA'nın tedaviye cevabını değerlendirmek için bir takip toraks BT taraması önermekteyiz; Hasta klinik olarak kötüleşirse (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt) daha erken değerlendirme belirtilir. Bir nodül büyük bir damara yakın olduğunda, daha sık izleme gerekebilir (zayıf öneri; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Klinik belirtiler ve semptomlar IPA tanısı için spesifik olmadığından, radyografik görüntüleme önemlidir. Görüntülemenin rolü, lezyonların tipini, sayısını ve boyutunu ve lokal uzantıyı değerlendirmek için enfeksiyon bölgesini tanımlamaktır. Görüntüleme ayrıca, diyagnostik prosedürleri (örn., BAL veya BT kılavuzluğunda biyopsi) en uygun alana yönlendirmeye yardımcı olur. Bilgisayarlı tomografinin özellikle erken evrelerinde lezyonları tanımlamak için akciğer grafisinden daha duyarlı olması ve yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (ince kesit BT taraması olarak da adlandırılan 0.25-1 mm'lik ince bir tarama) tercih edilen yöntemdir. BT anjiyografi, daha ileri değerlendirme bekleyen faydalı bir test olabilir. Ateş başlangıcından sonra erken dönemde yapılan göğüs BT taraması ateşin nedenini belirlemeye yardımcı olur, Aspergillus GM pozitifleşmeden önce bilgilendirici olabilir ve hematolojik malignite için yoğun kemoterapi almış ateşli nötropenik hastalarda artmış sağkalım ile ilişkilidir.

BT görüntülemede IPA'nın tipik özellikleri nodüller, konsolidasyon lezyonları ve damarda infarktlardır. Özellikle, nötropenik hastalarda, kanamayı yansıtan, buzlu cam opaklığının bir çevresi ile çevrelenmiş bir nodül (çap olarak> 1 cm) olarak tanımlanan bir halo işareti gözlemlenebilir. Plevral efüzyonlar bazen gözlenir. Bir kitle, nodül veya konsolidasyonda bir hava kresentin veya boşluğun görülmesi, aynı zamanda, invaziv küf hastalığının da bir göstergesidir, fakat genellikle daha sonra nötropenin iyileşmesi ile ilişkili olan daha sonraki bir işarettir. Ters halo işareti daha sık pulmoner mukormikozis ile IPA'dan daha fazla ilişkilidir. Halo işaretine benzer şekilde, ters halo işareti, tüberküloz ve enfeksiyöz olmayan hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli başka akciğer hastalıklarında da bulunabilir.

Nodüller ve bir halo işaretinin varlığı anjinovazyonun karakteristiğidir ve bu tip aspergillozis tipik olarak ciddi nötropenik hastalarda ortaya çıkar. IPA, bronşiyollar duvar yıkımı, sentrilobüler mikronodüllerin varlığı ve tree-in-bud olan opasiteler ile hava yollarını da etkileyebilir. Aynı hastada hava yolu hastalığı ve anjinovazif lezyonlar mevcut olabilir.

Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), IPA'nın erken teşhisi için BT taramasına kıyasla ek bir değere sahip değildir, fakat osseöz, paranazal sinüs lezyonlarını veya CNS hastalığını tanımlamak ve karakterize etmek için tercih edilen görüntüleme modalitesidir.

Nötropenik hastalarda, pulmoner lezyonlar genellikle tedavinin başlangıcından sonraki ilk hafta boyunca ve hasta nötropeniden çıkma döneminde büyük ölçüde artar. Lezyonların boyutu ilk hafta boyunca 4 kata kadar artabilir ve daha sonra bir hafta daha stabil kalabilir. Tedavi başlangıcından 2 hafta önce bir BT taramasının tekrarlanması, hasta klinik bozulma geçirmedikçe genellikle önerilmemektedir. Lezyonlar boyut olarak artmaya devam ederse, masif hemoptizi riskinden dolayı büyük bir damara yakın bir nodülün varlığı bu duruma istisnadır.

İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Tanısında Bronkoskopinin Rolü Nedir?

Öneriler.

16. IPA şüphesi olan hastalarda BAL ile bronkoskopi yapılması önerilir (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Şiddetli hipoksemi, kanama ve trombosit transfüzyonu refrakter trombositopeni gibi önemli komorbiditeler BAL'ı engelleyebilir. Periferik nodüler lezyonlar için BAL verimi düşüktür, dolayısıyla perkütan veya endobronşiyal akciğer biyopsisi düşünülmelidir. Standart bir BAL prosedürünün kullanılmasını ve rutin kültür ve sitoloji için BAL örneğinin yanı sıra kültür dışı yöntemlerin (örn. GM) gönderilmesini (güçlü öneri; orta kalitede kanıt) önermekteyiz.

Kanıt Özeti.

BAL ile flexible bronkoskopi, diffüz interstisyel veya alveolar akciğer infiltratlarında, immünsüprese hastalarda infiltratlar, nozokomiyal pnömoni veya tedavi başarısızlığı olan pnömonide mikrobiyolojik tanımlama için köşe taşıdır. IPA'nın radyografik bulguları ve semptomları nonspesifik olduğundan BAL, küfün doğrudan veya dolaylı olarak tanımlanmasıyla tanı olasılığını artırır. BAL sıvı analizi, gross gözlem (hemoraji, alveolar proteinoz), hücre sayımı ve diferansiyel sayım (makrofajlar, nötrofiller, eozinofiller, lenfositler ve alt popülasyon, eritrositler, malign hücreler) ve mikrobiyolojik testler (boyama ve immünohistokimya, kültürler, antijen veya nükleik asit tespiti) üzerine kuruludur. Önemli olarak, BAL aynı prosedürde bakteriyel, parazitik, viral ve fungal patojenlerin yanı sıra pulmoner lezyonların enfeksiyöz olmayan nedenlerini araştırır.

Bronkoskopi için en iyi zamanlamada tek tip bir anlaşma yoktur. Enfeksiyöz hastalıklar uzmanları, pulmonologlar ve hematologlar / onkologlar üzerine yapılan bir araştırmada, non-nötropenik olan ve göğüs BT incelemelerinde kaviter infiltratları olmayan HSCT alıcılarının, sadece ampirik antimikrobiyal tedavinin başarısızlığından sonra bronkoskopi almaları gerektiği konusunda görüş birliği vardı. Bununla birlikte, nötropenik hastaların veya kaviter lezyonları olanların bronkoskopi geçirmesi gereken gruplar arasında bir anlaşma yoktur.

BAL, hastanın talimat ve rızasını, hastanın yeterli solunum kapasitesi gerektiren ve büyük kanama diyatezi olamaması gereken, invaziv bir işlemdir. İngiliz Toraks Derneği tanısal esnek bronkoskopi hakkında kılavuzlar oluşturmuştur ve lavaj prosedürü için özel öneriler de mevcuttur. Sampsonas ve arkadaşları, yeni pulmoner infiltratlı 284 ardışık kanser hastasında BAL için standart bir prosedürü değerlendirdi. Hastaların çoğunda hematolojik malignite vardı. Trombositopeni bronkoskopi veya BAL'a kontrendikasyon olarak kabul edilmedi, ancak trombosit sayısı <20 000 trombosit / μL olan hastalarda trombosit transfüzyonu yapıldı. Sadece 10 BAL ile ilgili komplikasyon gözlendi ve sadece biri ciddi fakat ölümcül değildi. Büyük serilerde majör bronkoskopi ile ilgili komplikasyon oranları % 0,08-0,5 arasında değişmekte olup mortalite % 0-0,04 arasında değişmektedir. Lavaj genellikle, güncel bir CT taramasına dayanarak, akciğerin en çok etkilenen bölümünün segmental veya subsegmental bronşunda gerçekleştirilir. Saline en sık kullanılan sıvıdır. Plasmalyte, BAL için sıvı olarak kullanıldığında yanlış pozitif Aspergillus GM saptama testleri bildirilmiştir. Uygulanan hacimdeki uygulayıcılar ile lavaj sıvısı toplama yöntemleri arasında önemli değişiklikler vardır ve hiçbir fikir birliğine ulaşılamamıştır. Pediyatrik olmayan hastalarda instile hacmi en az 100 mL olmalıdır. (en sık 100-150 mL, 20–50 mL miktarında, hava yolu örneklemini temsil eden ilk alikuotla).

BAL örnekleri sitolojik değerlendirme, Gram boyama, mantar boyama (örn., Calcofluor beyazı veya GMS boyası), kültür ve GM için gönderilmelidir. BAL örneklerinden elde edilen GM testi, kültüre kıyasla ek duyarlılık sağlar ve çoğu çalışmada% 70'i geçer. GM pozitifliği için optimal eşik belirlenmemiştir; Bazı uzmanlar OD> 0.5'de pozitifliği göz önünde bulundursa da, FDA tarafından 1.0'a ait bir OD, klinik test için kabul etmiştir. Daha yüksek eşik OD indeksi, daha düşük bir duyarlılığa, ancak daha yüksek bir özgüllüğe yol açar.

BAL'ın tanısal verimi de radyografik lezyon tipine göre değişir. Bu çalışmada fokal ve diffüz infiltratlar arasındaki tanısal verim açısından fark yoktu (% 54'e karşılık % 52). Konsolidasyonlar ve tree-in-bud türü anormalliklerde, verim % 70'e yakındır, oysa, buzlu cam, retiküler veya nodüler lezyonlarda, tanısal verim yaklaşık % 50'ye düşer.

Transbronşiyal biyopsiler genellikle düşük verimleri ve bu tanı yaklaşımını engelleyen sık görülen hasta komorbiditeleri (örn., Trombositopeni) nedeniyle önerilmez. Perkütan bir iğne biyopsisi, küçük periferal pulmoner lezyonlar için BAL'dan daha duyarlı olabilir.

III. İnvazif Aspergillozun Farmakolojik Etkileri İçeren Tedavi ve Profilakside Antifungal Ajanlar Neler vardır ve Duyarlılık Testinde Rol Nedir?

Amfoterisin B

Öneriler.

17. AmB deoksikolat ve lipit türevleri, vorikonazol uygulanamadığı zaman Aspergillus enfeksiyonlarının başlangıç ​​ve kurtarıcı tedavisi için uygun seçenektir. Bununla birlikte, AmB deoxycholate, alternatif ajanların bulunmadığı kaynak sınırlı ayarlarında kullanılmak üzere ayrılmalıdır. Azotların kontrendike olduğu veya tolere edilmediği ortamlarda AmB'nin lipid formülasyonları dikkate alınmalıdır. (kuvvetli tavsiye; orta-kaliteli kanıt).

18. Uzun süreli nötropenisi olan hastalarda (akut lösemi ve GVHD tedavisi sırasında veya tedavisi sırasında allojenik HSCT alıcıları için indüksiyon / reindüksiyon tedavisi alan hastalar) ve akciğer transplant alıcılarında , AmB'nin aerosol haline getirilmiş formülasyonları profilaktik olarak düşünülebilir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti. 

AmB, zayıf ağızdan emilimi olan bir polien'dir ve böylece intravenöz uygulama için deoksikolat ile çözündürülür. Alternatif uygulama yolları intraperitonal, intravitreal, intratekal, mesane irrigasyonu ve aerosolizasyondur. AmB'nin birincil etki mekanizması, tarihsel olarak, mantar hücre zarındaki iyon kanallarının oluşumuna bağlı olarak düşünüldü, ancak yakın zamandaki kanıtlar, amfoterisin, lipid çift katmanlarından ergosterolden çıkan büyük hücre dışı agregatları oluşturduğunu ve bunun da hücre ölümüne yol açtığını göstermektedir. Memeli hücre zarlarında kolesterol bağlanması, son organ disfonksiyonu ile sonuçlanır. İkinci bir hareket mekanizması oksidatif hücre zarı hasarını içerir. AmB, retiküloendotelyal dokulara ve böbreğe dağılımadan önce baskın olarak yüksek oranda protein (% 95) bağlanır. 30–50 mg infüzyondan sonra 1–2 μg / mL pik serum konsantrasyonları elde edilir. İntakt ve iltihaplı meninkslere penetrasyon zayıftır. Hiçbir metabolit tanımlanmamıştır. İlaç eliminasyonu, 15 güne kadar AmB deoksikolat için terminal yarı ömrü bifaziktir ve birincil eliminasyon yolu bilinmemektedir. Serum seviyeleri hepatik veya renal disfonksiyondan etkilenmez ve zayıf bir diyaliz etkisi vardır. Deoksikolat AmB'nin dozları, günde 0.1 ila 1.5 mg / kg arasındadır. İlaçla ilişkili böbrek fonksiyon bozukluğunda,% 50 doz azaltma veya alternatif günlük dozlama olarak düşünülebilir. Yan etkiler arasında akut infüzyon reaksiyonları (mide bulantısı, titreme ve titreme), uygulama bölgesi flebitleri ve nefrotoksisite (azotemi, idrar potasyum / magnezyum kaybı, renal tübüler asidoz) bulunur. Azotemi, nefrotoksik ajanların, altta yatan böbrek yetmezliği ve diyabetin birlikte uygulanmasıyla şiddetlenir. AmB dozundan hemen önce bir tuz yükü ile hacim genleşmesi ve gerektiği gibi tekrarlama ile potasyum ve magnezyumun izlenmesi, böbrek toksisitesini önlemek için garantilidir. 24 saatlik infüzyonların faydası sınırlıdır. AmB, Aspergillus türlerinin hepsine değil, çoğuna karşı aktiftir.

AmB'ye bağlı nefrotoksisiteyi azaltmak için lipid bazlı AmB formülasyonları geliştirilmiştir. Mevcut formülasyonlar, AmB lipit kompleksi (ABLC; Abelcet), AmB kolloidal dispersiyon (ABCD; Amphocil, Amphotec) ve lipozomal AmB'dir (AmBisome).

Farmakokinetik profilleri, her formülasyonun yanı sıra AmB deoksikolattan farklıdır. Tümü tercihen retiküloendotelyal dokuya dağıtılır. Ateş ve titreme infüzyon reaksiyonları ABLC ile sık olarak görülür. Dispne, göğüs ağrısı, sırt ağrısı ve hipoksi gibi karakteristik infüzyonla ilişkili bir reaksiyon sendromu da özellikle lipozomal AmB ile ortaya çıkabilir. Hipokalemi ve hipomagnezemiye ek olarak, hafif bilirubin ve alkalen fosfataz yükselmeleri oluşabilir. Bir müstahzarın idiyosinkratik reaksiyonları, diğer formülasyonların kullanımını engellemez. Aspergillosis tedavisi için onaylanmış dozajlar sırasıyla 5 mg/kg/gün, 3-6 mg/kg/gün ve ABLC, ABCD ve lipozomal AmB için 3 ila 5 mg / kg / gündür. Bugüne kadar etkinlikte herhangi bir gelişme görülmemesine rağmen, daha yüksek doz yanıt ilişkileri iyi çalışılmamıştır.

Aerosolize edilmiş AmB formülasyonları profilaksi olarak kullanılmıştır. AmB'nin lipid formülasyonları, genellikle AmB deoksikolat içerenlerden daha iyi tolere edilir. Serum ilaç seviyeleri ihmal edilebilir. Bu formülasyonlar, uzamış nötropenisi olan hastalarda (akut lösemi ve koşullandırmayı takiben allojenik HSCT alıcıları için indüksiyon / reindüksiyon tedavisi alan hastalar) profilaksi olarak ve akciğerde (kalpsiz veya kalpsiz) transplant alıcıları ve tedavi edici olarak inatçı fungal akciğer enfeksiyonlarında terapötik olarak kullanılmıştır.

Ekinokandinler

Öneriler.

19. Ekinokandinler, IA'ya karşı kurtarma terapisinde (tek başına ya da kombinasyon halinde) etkilidir, fakat onların IA tedavisinin birincil tedavisi için rutin kullanımını monoterapi olarak önermiyoruz. (güçlü öneri: orta-kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Ekinokandinler, birçok patojenik mantarın hücre duvarındaki (1 →3) -β-D-glukan, bir polisakkarit sentezinin rekabetçi olmayan inhibisyonuyla hareket ederler. Kitin ile birlikte, bu ip gibi glukan fibrilleri hücre duvarının gücü ve şeklinden sorumludur. Bunlar, mantar hücresinin ozmotik bütünlüğünü korumak ve hücre bölünmesi ve hücre büyümesinde önemli bir rol oynamak için önemlidir. Her bir ekinokandin günde bir kez dozlama sağlayan> 10 saatlik bir yarı ömre sahiptir. Doz orantılı plazma farmakokinetiği sergilerler. Ekinokandinler yüksek (>% 95) protein bağlıdır ve göz, enfekte olmayan omurilik sıvısı hariç tüm önemli organ bölgelerine de iyi dağılmaktadır ve idrar konsantrasyonları düşüktür. Sadece parenteral uygulama için kullanılabilirler.

Anidulafungin safrada fragman eliminasyonu ile birlikte spontan kimyasal bozulmaya uğrar. Caspofungin, karaciğer tarafından bazı ek spontan kimyasal bozulma ile metabolize edilir ve belirgin olarak azalmış karaciğer fonksiyonu vakalarında doz azaltımı için bir öneri sunar. Mikafungin, katekol-O-metiltransferaz yolu ile metabolize edilir. Ekinokandinler genellikle az miktarda yan etki ve az sayıda ilaç etkileşimi ile iyi tolere edilirler. Çocuklarda ve adölesanlarda caspofungin uygulaması, erişkinlerde elde edilenle karşılaştırılabilir maruz kalma sağlar. Mikafungin klirensi ile yaş arasında ve ayrıca klirens ve kilo arasında ters bir ilişki vardır, bu nedenle mikafungin dozu 8 yaş ve üzerindeki hastalarda ve aşırı obez hastalarda bireyselleştirilir. 

Her iki caspofungin ve micafungin, IA'lı erişkin hastalarda dozun artmasıyla lineer farmakokinetikleri korur. 3 bileşiğin arasında, caspofungin, diğer ilaçlar ile bazı etkileşimlere yol açan daha kapsamlı hepatik metabolizmaya sahiptir. Örneğin, kaspofungin takrolimus eğrisinin altındaki alanı yaklaşık % 20 oranında azaltabilir, ancak siklosporin seviyeleri üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Aksine, siklosporin, kaspofunginin eğrisinin altındaki alanı yaklaşık% 35 oranında arttırır. İlaç klirensi ve / veya karışık indükleyici / inhibitörlerin indükleyicileri, yani efavirenz, nelfinavir, nevirapin, fenitoin, rifampin, deksametazon ve karbamazepin, kaspofungin konsantrasyonlarını azaltabilir.

3 ajanın tümü Aspergillus türlerine karşı aktiviteye sahiptir. Klinik çalışmalarda düşük tahakkuk nedeniyle, invazif enfeksiyonların birincil tedavisi için kullanımları ile ilgili veriler sınırlıdır. 24 allojenik HSCT alıcısını tedavi etmek için kaspofungin kullanımı 12 haftalık tedavi ile % 50'lik bir sağkalım ile 12 haftalık  tedavi ile % 42 tam veya kısmi enfeksiyon cevabına yol açmıştır. Bununla birlikte, çalışmanın ikinci bir tabakasında, kaspofungin ile birincil tedavi, hematolojik maligniteli 61 hastanın sadece 20'sinde başarılı olmuştur (% 33). Bu sınırlı veri tabanına dayanarak, ekinokandin monoterapisi, IA için birincil tedavi olarak rutin olarak önerilmemektedir. CPA'lı 50 hastayı tedavi etmek için micafungin kullanımı% 60'lık bir tedavi yanıtına yol açmıştır. Bu sınırlı veri tabanına dayanarak, ekinokandin monoterapisi, IA için birincil tedavi olarak rutin olarak önerilmemektedir. CPA'lı 50 hastayı tedavi etmek için micafungin kullanımı % 60'lık bir tedavi yanıtına yol açmıştır. Aspergillosis için birincil tedaviye ihtiyaç duyan hastaları kaydetmenin zorluğu nedeniyle, Aspergillus enfeksiyonları olan hastalar, enfeksiyonları diğer onaylanmış terapilere (veya kurtarma tedavisine) karşı dirençli veya hoşgörüsüz hale geldiklerinde daha sık çalışılmıştır. 326 hastanın kurtarıcı tedavi olarak micafungin ile tedavi edildiği bir çalışmada, 6 haftalık takip süresi sonunda % 44'lük bir sağkalım oranı vardı ve ölümlerin % 59'u Aspergillus enfeksiyonuna bağlanabilir. Kurtarma tedavisi için caspofungin alan 83 hastadan % 45'inde olumlu yanıt oranları, % 21'inde ise tarihsel kontrollerde görülmüştür. Anidulafungin kombinasyon terapisinde çalışılmış olmasına rağmen, IA için monoterapide primer veya kurtarıcı tedavi olarak değerlendirilmemiştir. Farklı etki mekanizmaları nedeniyle, ekinokandinler, farklı etki mekanizmalarına sahip antifungal ajanlarla kombinasyon rejimlerinde kullanım potansiyeline sahiptir. Hastalar kombinasyon tedavisi ile tedavi edildiğinde, ekinokandin ajanının etkisinin spesifik olarak tanımlanması zordur.

Triazole'ler

Öneriler.

20. Triazoller, çoğu hastada İA'nın tedavisi ve önlenmesi için tercih edilen ajanlardır (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıtlar).

Kanıt Özeti.

TRIAZOLE FARMAKOLOJİSİ

İtrakonazol 

Itrakonazol, kapsüller ve hidroksipropil-P-siklodekstrin (HPCD) içinde bir oral çözelti ve artık Amerika Birleşik Devletleri'nde satılmayan ve çözünürleştirici madde olarak HPCD kullanan agraneral solüsyon olarak formüle edilir. İntravenöz preparatta siklodekstrin molekülünün birikmesi, insanlarda biriken siklodekstrin toksisitesi belirsiz olmasına rağmen, böbrek yetmezliği ile ortaya çıkar. Oral siklodekstrin sistemik absorpsiyonu minimaldir, böylelikle oral solüsyonun kullanılması böbrek yetmezliğinden etkilenmez. İtrakonazol yüksek bağlı protein (>% 99) ve geniş bir karaciğer (sitokrom P450 [CYP] 3A4) ile metabolize edilir ve enterohepatik dolaşım maruz kalır. Hidroksitrakonazol metaboliti, yaklaşık olarak eşdeğer antifungal aktiviteye sahiptir ancak doğal ilaç olarak değişken plazma konsantrasyonuna sahiptir. Her ikisi de ilaç biyoyararlanımını değerlendirmek için ölçülmelidir. İtrakonazol, CYP3A4 için bir inhibitör ve substrattır ve permeability  glikoprotein (p-gp) membran taşıyıcısının inhibitörüdür. Metabolitler idrar (% 40) ve safra (% 55) ile atılır. Emilim ve dağılımda hastalar arasında önemli farmakokinetik varyasyon vardır.

İtrakonazole en çok gözlenen reaksiyonlar geçicidir ve bulantı ve kusma, hipertrigliseridemi, hipokalemi ve yüksek hepatik aminotransferaz enzim seviyelerini içerir. Oral HPCD itrakonazol solüsyonu ile gastrointestinal intolerans daha sık görülür. Özellikle uzun süreli tedavi ve aşırı serum konsantrasyonları ile itrakonazol ile ilişkili periferik nöropati bildirilmiştir. Negatif inotropik etkiler nadir görülmüştür ancak ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda önemli olabilir. İtrakonazol, CYP3A4'ün bir substratıdır, fakat aynı zamanda, birçok CYP3A4 substratının oksidatif metabolizmasının non-kompetitif inhibisyonu ile sonuçlanan, CYP3A4'ün hem parçası ile etkileşime girer. Bazı kemoterapötik ajanlarla (ör., Siklofosfamid ve vinkristin) ciddi etkileşimler, toksisiteyi ve ayrıca QTc aralığını uzatan diğer ajanlarla beraber iken ek izleme gerektirebilir. Bu sınırlamalar nedeniyle, daha az şiddetli veya daha az invazif hastalık sunumları olan hastalar için kullanımı ile birlikte, akut İPA'lı hastalarda itrakonazol nadiren önerilmektedir.

Vorikonazol

Vorikonazol, tabletler, bir oral süspansiyon ve bir sülfobutil-eter siklodekstrin çözeltisi olarak intravenöz uygulama için formüle edilir. Sülfobutil-eter siklodekstrin ve vorikonazol, plazmada ayrışır ve siklodekstrin molekülü, renal olarak temizlenir. Siklodekstrin molekülü birikmesi böbrek yetmezliği ile oluşur. İnsanlarda böbrek fonksiyonu üzerinde herhangi bir zararlı etki görülmemesine rağmen, hayvan modellerinde, parenteral uygulamadan sonra hidroksipropil p-siklodekstrin renal toksisitesi gösterilmiştir; Bu nedenle, siklodekstrin plazma birikiminin sonuçları net değildir. IA bağlamında vorikonazolün intravenöz verilmesinin göreceli yararları ve belirsiz riskleri ve böbrek yetmezliği bireysel hasta bazında belirlenmelidir. Bu endişe, oral yolla uygulanan vorikonazol için geçerli değildir. Oral formülasyon, beslenen veya aç bırakılmış durumda iyi bir biyoyararlanım sağlar.

Vorikonazol, hepatik olarak metabolize edilir, ilacın sadece % 5'i idrarda değişmeden görülür.

Bu ajan, yetişkinlerde doğrusal olmayan farmakokinetikler sergiler, plazmadaki maksimum konsantrasyon ve eğrinin altındaki alan, artan dozla orantısız olarak artar. Vorikonazol, hem bir substrattır ve hem de CYP3A4'ün yanı sıra CYP2C19'un bir inhibitörüdür. CYP2C19'daki allelik polimorfizmler, vorikonazolün hızlı veya yavaş metabolizmasında fenotipik olarak sonuçlanabilir, bu da muhtemelen plazma konsantrasyonlarında anlamlı değişikliklere neden olur. Yavaş metabolizmaya katkıda bulunan tek nükleotid polimorfizmleri, diğer popülasyonlardan daha çok Hintli olmayan Asya popülasyonları arasında daha yüksek frekanslarda temsil edilmektedir.

Vorikonazol farmakokinetiğini etkileyen faktörler arasında hasta yaşı, karaciğer fonksiyonu, CYP2C19 ve CYP3A-etkileşimli ilaçlar, diyet ve antasitler, proton pompası inhibitörleri ve hasta ağırlığı ile ilaç dozu ve formülasyonu yer alır. Azalmış vorikonazol seviyeleri ilacın oral yoldan uygulanmasıyla (intravenöz olarak) ve rifampin veya fenitoin ile birlikte uygulanarak gözlemlenebilir. Serum seviyelerinin ölçümü, hem potansiyel toksisiteyi değerlendirmek hem de özellikle ilerleyici enfeksiyonda yeterli ilaç maruziyetini belgelemek için hastaların çoğunda yararlıdır. Toksisite daha yüksek ilaç seviyelerinde daha yaygındır, ancak sadece bu kriter temelinde öngörülebilir değildir. Vorikonazole karşı advers reaksiyonların profili, geçici görme bozuklukları (esas olarak fotopsi ile karakterize edilir); doz sınırlaması olabilen hepatotoksisite (yüksek serum bilirubini, alkalin fosfataz ve hepatik aminotransferaz enzim seviyeleri ile kendini gösterir); deri döküntüsü, eritrodermi, ışığa duyarlılık ve perioral ekskresyonlar; mide bulantısı, kusma ve ishal; görsel veya işitsel halüsinasyonlar; ve taşiaritmiler ve elektrokardiyografide QT intervali uzaması dahil olmak üzere kardiyovasküler olaylar. Vorikonazol kullanan hastalarda nadir görülen aritmi vakaları (torsade de pointes ve bradikardi gibi ventriküler aritmiler dahil), kalp durması ve ani ölüm olmuştur. Bu vakalar genellikle, kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve eşlik eden ilaçların (örn. Kinolonlar) geçmişi gibi çoklu risk faktörleri olan hastaları içerir. Görsel yan etkiler veya fotopsiler, kendi kendini sınırlar, reversibledır ve mutlak ilaç seviyeleriyle açıkça ilişkili değildir. Hafif hepatotoksisite, tüm azoller için olduğu gibi ve ilaç konsantrasyonuna bağlı olarak yaygındır. Şiddetli hepatotoksisite nadirdir. Reversible santral ve periferik nörolojik semptomlar ve halüsinasyonlar, daha yüksek ilaç konsantrasyonları ile ilişkili olarak dikkate alınabilir, ancak önemli değişkenlik gösterebilir; Bunlar, posterior reversibl lökoensefalopati sendromu veya kalsinörin inhibitörü toksisitesi dahil olmak üzere, CNS disfonksiyonunun diğer etiyolojileri ile karıştırılabilir. Vorikonazol konsantrasyonları, geri dönüşümlü olan CNS nörotoksisitesinin bir belirleyicisi olabilir. Uzamış vorikonazol tedavisinin (osteomiyelit veya menenjit için olduğu gibi) veya profilaksinin kullanımı, yüksek serum florid seviyeleri ile birlikte kemiklerde veya eklemlerde şiddetli ağrı ile birlikte periostitis de dahil olmak üzere daha yeni toksisiteleri ortaya çıkarmıştır. Güneşe maruz kalan bölgelerde skuamöz hücreli cilt kanseri veya melanom riski, özellikle açık tenli kişilerde eşzamanlı immünosüpresyon ve kronik vorikonazol kullanımı ile artmaktadır.

Posakonazol

itrakonazol yapısal olarak benzer olan Posakonazol, bir oral süspansiyon, gecikmeli salimli tablet ve intravenöz formülasyon olarak kullanılabilir, ancak sadece Etki çalışmalarında sadece oral süspansiyon; tedavi ve IA profilaksisi için çalışılmıştır. Posakonazol sadece doğrusal kinetikleri değil, aynı zamanda süspansiyonun doyurucu emilimini de sergiler; Bu nedenle, oral yükleme dozları mümkün değildir. Birincil tedavide kullanımı etkileyen; posaconazole tedavisi ile bir haftaya kadar sabit durum seviyeleri sağlanamayabilir. Daha yeni geciktirilmiş salimli tablet formülasyonunun, biyoyararlanımı geliştirmiştir ve içinde beta-siklodekstrin olan intravenöz formülasyondaki gibi günde bir kez verilir. 

Yeni tabletin biyoyararlanımı, gıda veya mide asidinden etkilenmez, ancak oral süspansiyon, biyoyararlanımı en üst düzeye çıkarmak için beslenme  durumu gerektirir. Posakonazol, glukuronidasyon yoluyla hepatik metabolizmaya uğrar ve ayrıca CYP3A4 izoenzimlerinin inhibisyonu yoluyla ilaç-ilaç etkileşimi kapasitesine sahiptir.

Posakonazol farmakokinetiği hastalar arasında değişkendir ve oral solüsyondan plazmada posakonazol maruziyeti terapiye klinik yanıtı hafife alsa da TDM yararlı görünmektedir. Toksisiteler, ishal ve bulantı dahil olmak üzere genellikle hafiftir ve ilaç konsantrasyonları ile ilişkili görünmemektedir, ancak gecikmeli salimli tabletler ile elde edilen daha yüksek serum seviyeleri ile arttırılabilir. Uzamış QTc aralığını içeren diğer toksisiteler, delayed salimli tabletlerle ilişkili artmış ilaç seviyeleriyle bildirilmiştir. TDM, oral emilim ile, hem farklı emilim hem de seviyelerin etkililiği arasındaki ilişkiyi belgeleyen, hem yüksek ilaç konsantrasyonları elde edebilen, hem de artan toksisiteler ile ilişkili olabilen uzatılmış salımlı tabletlerle endike olan, klinik ve klinik çalışmalara dayanarak önerilmektedir. 

TDM yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalara dayanarak; değişken emilim ve seviyelerin etkinliğinin ilişkisini belgelenmiş oral solüsyon ve yüksek ilaç konsantrasyonları elde edebilen, hem de artan toksisiteler ile ilişkili olabilen uzatılmış salimli tabletler ile önerilmektedir.

Isavuconazole

Isavukonazonyum sülfat (bu kılavuzda isavukonazol olarak ifade edilir), 5 günlük bir yarı ömre sahip geniş spektrumlu bir triazol ajanı olan aktif antifungal ajan isavukonazol içeren bir ön ilaçtır. İntravenöz formülasyon, diğer triazoller gibi siklodekstrin içermez. İzavokonazol yükleme dozu gerektirir. Toksisite profili, benzer orandaki gastrointestinal bozukluklarla birlikte diğer triazollerinkine benzer, ancak sınırlı deneyime, vorikonazole kıyasla daha düşük bir fotosensitivite, cilt bozuklukları ve hepatobiliyer ve görsel bozukluklara dayanmaktadır. Klinik öncesi çalışmalar, bu ilaç etkileşimlerinin vorikonazol ile olduğundan daha az şiddetli olduğunu düşündürse de, CYP ile metabolize edilen ilaçlarla, özellikle CYP3A4 enziminin substratları ve indükleyicileri ile önemli etkileşimlerin meydana gelmesi beklenir. Metotreksatın izavokonazol ile birlikte uygulanması, potansiyel olarak toksik bir metabolit olan 7-OH metotreksat'a maruz kalmayı arttırır. Takrolimus ve sirolimus düzeylerinin isavukonazolün birlikte uygulanmasıyla artacağı düşünülürken, siklosporin ve glukokortikoidler ile etkileşimler orta düzeydedir. İlginçtir, diğer triazollerin aksine, isavukonazol QTc aralığını kısaltabilir; Bunun klinik önemi açık değildir. CYP2C19'un polimorfizmlerinin etkisi yoktur, bu da vorikonazolün serum konsantrasyonlarında önemli derecede değişkenliğe katkıda bulunur.

Triazol İlaç Etkileşimleri ve Terapötik İlaç İzleme(TDM)

Öneriler.

21. IA için triazol temelli tedavi alan hastalarda, uzun süreli azol profilaksisi veya azollerle ilaç etkileşimlerinin beklendiği diğer tedaviler beklenirken, komite, kararlı-duruma ulaşımı için TDM'yi önerir. İtrakonazol, vorikonazol ve posakonazol süspansiyonu için orta miktarda bir veri, bu yaklaşımın, optimal ilaç maruziyetlerine atfedilebilen terapötik başarısızlıkların değerlendirilmesinde ve azollere atfedilebilecek toksikliklerin en aza indirilmesinde terapötik etkinliğin arttırılmasında değerli olabileceğini düşündürmektedir.

(güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

TDM'nin, uzatılmış salimli veya intravenöz posaconazol formülasyonları veya isavukonazol ile faydalı veya gerekli olup olmadığını ele almak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

22. Klinisyenler, terapötik etkinliğini optimize etmek ve her iki grup ajanının potansiyel toksisitelerini önlemek için azol antifungal ajanlar(itrakonazol, vorikonazol, posakonazol ve muhtemelen iskarokonazol) ve siklosporin, takrolimus ve sirolimus gibi potansiyel olarak etkileşime giren ilaçları için serum çukur düzeylerini almalıdır.

(güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Büyük klinik çalışmalardan kesin veri eksikliği olmasına rağmen, TDM giderek azol antifungallerin güvenliğini ve etkinliğini optimize etmek için yararlı bir araç olarak kabul edilmektedir. Genel olarak, bir antifungal ajan, antifungal TDM için klinik olarak yararlı olmak üzere 3 genel kriteri karşılamalıdır. Öncelikle, yerel olarak ya da sonuçları bir gün içinde (günler içinde) raporlayacak bir referans laboratuvarında hassas bir deney bulunmalıdır, aksi takdirde izlemenin klinik karar verme üzerindeki etkisi sınırlı olacaktır. İkincisi, antifungal, terapötik bir aralığa sahip olmalıdır, öyle ki, dozlar bu terapötik pencere konsantrasyonları içinde muhafaza edilirse tedavi başarısı iyileştirilebilir veya toksisite potansiyel olarak azaltılabilir. Son olarak, ilacın standart dozaj kılavuzları ile verilmesi durumunda serum seviyelerindeki değişikliklerin tedavinin etkinliğini tehlikeye atabileceğinden , hastalarda ve hastalar arasında  farmakokinetik değişkenliğe sahip olması gerekir.

Triazol antifungal ajanlar, tedaviyi sınırlandırabilecek çeşitli önemli toksisiteye ve ilaç-ilaç etkileşimlerine katkıda bulunurlar (Tablo 2). İlaç etkileşimlerinin birçoğu sınıfla ilişkilidir, ancak ortak toksisiteler genellikle tek tek maddelerle tedavi dozuna veya süresine özgüdür. Triazoller, birkaç CYP enzimi ve p-gp membran taşıyıcısının inhibitörleri için metabolik substratlar ve inhibitörleridir. Polimorfizmler, bu CYP izoenzimlerini, özellikle CYP2C19'u kodlayan genlerde ve triazol farmakokinetiğinde daha az belirgin rolleri olan diğerlerinde yaygındır. CYP3A4'ün polimorfizmlerinin, antifungal triazollerin insan metabolizmasındaki farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmemektedir. CYP2C19'un polimorfizmleri, vorikonazol alan hastalarda ilaç seviyelerinde önemli ölçüde değişkenlik için yaygın bir nedendir.

Triazol antifungal ajanlar, hasta sonuçlarını olumsuz etkileyebilecek önemli ilaç-ilaç etkileşimleri gösterir. Her hastanın mevcut ilaçları potansiyel olarak zararlı ilaç etkileşimleri açısından gözden geçirilmelidir. Bir sınıf olarak, kalsinörin inhibitörleri ve memeli hedefli rapamisin inhibitörü, immünosupresif ajanlar, antikoagülanlar, psikiyatrik ve nörotropik ilaçlar, barbitüratlar, glukokortikoidler, digoksin, vinka alkaloidler ve siklofosfamid ve antiretroviral ajanlar gibi verilen ajanlar azollerin serum düzeylerini etkiler.

Azollerin hepsi CYP enzimleriyle, özellikle de CYP3A4 ile önemli etkileşimlere sahiptir, bunlar arasında diğerlerinin yanı sıra tirozin kinaz inhibitörleri, makrolidler ve antiaritmikler dahil olmak üzere çok sayıda eşzamanlı ilaç ile etkileşime girebilir. P-gp ve meme kanseri direnç proteini de dahil olmak üzere aktif taşıyıcılar, azollerin, enterositlerin ve karaciğerin ilaç metabolize edici enzimlerine erişimini düzenler; Taşıyıcıların klinik önemi daha fazla tanımlanmaya devam etmektedir. Halen 3 triazolün (itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) bu kriterleri karşıladığı düşünülmektedir ve İA’de TDM için endikasyonlar oluşturulmuştur. Tedaviye başladıktan sonraki ilk 4-7 gün içinde (bir hasta farmakokinetik sabit durumda olduğunda) yeterli serum seviyelerinin belgelenmesinin şüpheli veya belgelenmiş aspergillozu olan herhangi bir hasta için tercih edilebileceği konusunda genel bir fikir birliği vardır. Birincil triazol profilaksisi sırasında TDM'nin gerekli olup olmadığı konusunda daha az anlaşma vardır, ancak düşük plazma itrakonazol seviyeleri ve posakonazol süspansiyonu daha yüksek breakthrough infection olasılığı ile ilişkilidir ve sınırlı veriler, yüksek düzeylerde posaconazolün toksisite ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Sürekli veya tekrar izlemeye duyulan gereksinim, konağın klinik durumundan (örneğin, spesifik organ fonksiyonu, komorbiditeler ve eş zamanlı ilaçların alınması), enfeksiyonun şiddetine, uygunsuzluğa ilişkin kaygılara, maliyete, TDM analizinin kullanılabilirliğine, muhtemelen tedavi süresi ve genel tedavi planına bağlı olarak hastaya özel bir karardır.  Başka bir klinik değerlendirme ölçütü ile bağlantılı olarak bir plazma ilaç seviyesinin belirlenmesi, oral triazollerle terapötik başarısızlığa yol açabilecek faktörlerin tanımlanmasına yardımcı olabilir ve farmakokinetik konular düzeltilmek koşuluyla gelecekte aynı oral ilacın kullanımının yeniden ortaya çıkmasına yardımcı olabilir. TDM'yi sıklıkla doğrulayan klinik senaryoların gözden geçirilmesi Tablo 3'te sunulmaktadır. Vorikonazol ve posakonazol için terapötik aralık öncelikle tek merkezden, retrospektif çalışmalardan tanımlanmıştır ve dozlama için genel bir kılavuz olarak kabul edilebilir.

İtrakonazol

İtrakonazol kapsüller, çözünme için düşük gastrik pH gerektirir ve bu nedenle, altta yatan hastalıkları veya farmakoterapisi ile ilişkili nispi aklorhidriya sahip birçok hasta popülasyonunda zayıf bir şekilde emilirler. İtrakonazol süspansiyonu daha iyi emilir, ancak özellikle mide bulantısı, kusma veya ishal olan popülasyonlarda özellikle sorunlu olan yüksek gastrointestinal yan etkilerle ilişkilidir. Her ne kadar itrakonazol profilaksisi hastalarında değişken oranlarda İA bildirilmişse de, nispeten az sayıda çalışma, itrakonazol plazma konsantrasyonları ile aspergillosis tedavisinin etkinliğini incelemiştir. Öncelikli olarak profilaksi verisine dayanarak, uzmanların çoğu 0,5-1 μg / mL (kombine itrakonazol / hidroksitrakonazol olukları> 1.5 μg / mL) konsantrasyonları elde etmek için itrakonazol dozlanmasını önermektedir. Yüksek itrakonazol konsantrasyonlarının (> 3 μg / mL) artmış toksisite ile ilişkili olabileceğini düşündüren sınırlı veriler vardır.

Vorikonazol

Vorikonazol etkinliği ile ilişkili çeşitli hedef konsantrasyonlar çoğunlukla tek merkezli retrospektif çalışmalardan bildirilmiştir. Çoğu uzman, etkinlik için> 1-1.5 µg / mL'lik bir vorikonazol oluğu elde etmek için dozlamayı, ancak öncelikle CNS toksisitesini, toksisiteyi en aza indirmek için <5–6 μg / mL elde etmeyi amaçlamaktadır. Visüel değişiklikler yükselmiş vorikonazol konsantrasyonuna bağlı olabilir, ancak genellikle kendiliğinden ve uzun süreli sekel olmaksızın düzelir. Hepatik disfonksiyonu olan hastalarda vorikonazol çukur konsantrasyonları yükseltilebilmesine rağmen, mevcut veriler hepatotoksisite için daha yüksek risk altında olacakları yeterince ayırt edebilecek bir eşik seviyesi kavramını desteklememektedir. 100 hastada vorikonazol tedavisi sırasında TDM'nin prospektif, randomize, körleştirilmiş, tek merkezli bir denemesinde, istenmeyen etkilere bağlı vorikonazol kesilmesi oranı, TDM grubunda TDM olmayan gruba göre anlamlı olarak daha düşüktü. (% 4'e karşılık% 17). Daha da önemlisi, TDM ile yönetilen hastalarda daha yüksek oranda tam veya kısmi yanıt gözlenmiştir. (% 81'i TDM'si olmayanlara% 57). Bu çalışma ve diğerleri, antifungal TDM'nin istenmeyen etkilere bağlı olarak ilaç kesilmesini azaltabileceğini ve terapötik bir yanıtın olasılığını artırabileceğini düşündürmektedir. Vorikonazolun nasıl dozlanacağı konusunda yaygın olarak doğrulanmış bir algoritma yoktur. Çukur seviyesine <1 μg / mL sahip olan hasta için kademeli artışlar ve izleme (günlük dozda% 50 artış) ile terapötik aralığı hızlı bir şekilde elde etmek için ağırlık temelli dozlama önerilir. Vorikonazol konsantrasyonları genellikle yetişkinlerde doyurulabilir metabolizma nedeniyle uygulanan dozlara orantısız olarak artar. Çok düşük vorikonazol düzeyleri olan hastalarda, omeprazolün (bir CYP2C19 inhibitörü) birlikte uygulanması, eğri altındaki vorikonazol alanını% 41 oranında arttırdığı bildirilmiştir. Vorikonazolün temel farmakokinetiği, çocuklarda (lineer) erişkinlerden (lineer olmayan) farklıdır. <50 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda, daha yüksek vorikonazol dozlarına ihtiyaç vardır ve ilaç takibi her şeyden önemlidir. (Aşağıdaki Tavsiyeyi 45 takip eden spesifik kanıt tartışmasına bakınız).

Posakonazol

Artan kanıtlar, IFI'ların profilaksisi ve tedavisi için plazma posakonazol konsantrasyonları için bir maruz kalma-tepki ilişkisini desteklemektedir. Bu, posaconazol düzeylerinin, belgelenmiş IA alan kurtarma tedavisi gören hastalarda yaygın olarak düşük olduğu (<0.7 ug / mL) ile bağlantılı olarak, kronik posakonazol süspansiyonu olan IA'lı hastalarda posaconazol serum konsantrasyonlarının izlenmesine yönelik bir stratejiyi ihtiyatlı hale getirmektedir. 

Diğer taraftan, posaconazole konsantrasyonları ile brekatrough IA riskinin, etkinlik oranının düşük olduğu pivotal posaconazole kayıt çalışmalarında arasında açık bir ilişki saptanmamıştır. Bu nedenle, posaconazole profilaksisi sırasında TDM, potansiyel brekatrough enfeksiyonlarını değerlendirmede en iyi şekilde kullanılabilir. Gecikmiş salimli tablet formülasyonuyla elde edilen yüksek serum seviyeleri (> 1.5 μg / mL) olan bazı hastalarda yüksek toksisite oranlarının anekdot olarak gözlemlenmesine rağmen, tepe veya dip akabinde posaconazol konsantrasyonlarının sonraki hepatik veya diğer toksisiteyi öngördüğünü gösteren sınırlı kanıt vardır. Posaconazole malabsorpsiyon için risk faktörleri olan hastalarda bile, posaconazole uzatılmış salgılama tabletleri ve posaconazole intravenöz formülasyonu daha kolay bir şekilde daha yüksek posaconazol serum ilaç seviyeleri elde etmeyi başarmıştır. 

Daha yüksek posaconazole düzeylerinin toksisite ile ilişkili olup olmadığına ve TDM'nin uzatılmış salım veya intravenöz formülasyonlarla faydalı mı yoksa gerekli olup olmadığını ele almak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. TDM'nin tedaviyi yönlendirmesi ve iyi bir absorpsiyon kinetiği olan anti-Aspergillus aktivitesi ile günde bir kez genişletilmiş spektrumlu triazol olan isavukonazol için toksisiteyi önleme değeri benzer şekilde değerlendirilmeye devam etmektedir. TDM'nin tedaviyi yönlendirmesi ve iyi bir absorpsiyon kinetiği olan anti-Aspergillus aktivitesi ile bir günlük genişletilmiş spektrum triazol olan isavukonazol için toksisiteyi önleme değeri benzer şekilde değerlendirilmeye devam etmektedir.

Kombinasyon Antifungal Tedavisinin Preklinik ve Laboratuvar Değerlendirmesi

23. Polenlerin veya azollerin ekinokandinler ile kombinasyonları, bazı preklinik çalışmalarda ilave veya sinerjik etkiler olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, değişken test tasarımları ve preklinik ve in vitro testlerin çelişen sonuçları, bulguların nasıl yorumlanacağı konusunda belirsizliğe yol açmıştır.

(zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Kombinasyon terapisinin mantığı, bir katkı maddesi veya sinerjik etki elde ederek etkililiği arttırmak için çoklu yolların veya metabolik yolların veya aynı yoldaki farklı noktaların hedeflenmesiyle tedavinin en üst düzeye çıkarılmasıdır. Diğer potansiyel faydalar arasında, toksisiteyi azaltma girişimi için ilaç direncinin ortaya çıkma riskinin azaltılması ve daha kısa tedavi kürü potansiyeli ya da daha düşük doz terapileri sayılabilir. Antifungal ilaç kombinasyonları çoklu in vitro çalışmalarda değerlendirilmiş ve hayvan modellerinde çalışılmıştır. Ekinokandinler ile polienlerin veya azollerin kombinasyonları en çok incelenmiştir ve monoterapiye kıyasla (ancak hepsi değil) çalışmaların çoğunda katkı veya sinerjik etkiler kaydedilmiştir. (özellikle tek başına ekinokandinler). Ne yazık ki, in vitro sinerji testi için standartlaştırılmış ya da onaylanmış protokoller yoktur ve çalışma tasarımında, laboratuar analiz koşullarında, uç noktaların tanımlarında, test edilen tür ve soylarda, hayvan modellerinde, ilaç seçiminde ve konsantrasyonlarda / dozlarda, ilaç monoterapisi karşılaştırmasında aşılama büyüklüğü ve patojen uygulamasının portalı önemli farklılıklar vardır.  Ayrıca, in vitro bulgular ve in vivo gözlemler arasındaki korelasyonlar her zaman tutarlı olmamıştır ve hayvanlar ve insanlar arasındaki ilaç metabolizmasında farklılıklar karşılaştırmaları zorlaştırmaktadır. Ayrıca önemi de yönetimin sırasıdır. Bazı çalışmalar, önceki azol uygulamasının, daha sonra, polien aktivitesini azalttığını ileri sürmüştür.

Kombinasyon terapisinin kullanımı sırasında antagonizm, bazı çalışmalar, özellikle polienler ve belirli azoller arasında da önerilmiştir. Karşılaştırıldığında, triazol ve ekinokandin ajanlarının kombinasyonu aynı sistemlerde ilave etkileşimlere sinerjik özellikler gösterir. Bununla birlikte, bir murin modeli itrakonazol ve micafungin arasındaki olası antagonizmi göstermiştir. İn vitro çalışmalar, triazol ve polien kombinasyonunun antagonistik olabileceğini veya kullanılan doza bağlı olarak sinerji veya antagonizmanın olabileceğini göstermektedir. Azaltılmış antifungal aktiviteye ek olarak, diğer potansiyel zararlı etkiler, direnç, ilave toksisite, maliyet ve zararlı ilaç etkileşimleri için artmış risk içerebilir. Preklinik çalışmalar, küf aktif azollerin veya polinlerin, ekinokandinler ile kombinasyonlarının göz önünde bulundurulması için genellikle elverişli olmakla birlikte, değişken test tasarımları ve preklinik testlerin çelişen sonuçları, klinik uygulamaya uygulanabilirlik konusunda belirsizliğe yol açmıştır.

Antifungal Duyarlılık Testi Ne Zaman Yapılmalı ve Sonuçlar Nasıl Yorumlanmalı ve Etki Yönetimi Nasıl Değerlendirilmelidir?

Tavsiye.

24. İlk enfeksiyon sırasında düzelen izolatların rutin AFST'si önerilmemektedir. Aspergillus izolatlarının bir referans yöntemi kullanılarak AFST'si, azole dirençli bir izolattan şüphelenilen veya antifungal ajanlara yanıt vermeyen veya epidemiyolojik amaçlar için olan hastalar için ayrılmıştır. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

AFST'nin amacı tedaviyi başarısız olma olasılığı daha yüksek olan dirençli izolatları tespit etmektir. Bu hedefe ulaşmak için önceki kılavuzdan beri önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Avrupa Antibiyotik Duyarlılık Testi (EUCAST) ve Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) son yıllarda standartlaştırılmış fakat farklı AFST metodolojileri yayınlamıştır. Daha yeni klinik çalışmalardan ve büyük araştırmalardan EUCAST ve CLSI metodolojilerini kullanan Aspergillus minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) belirlendi. Klinik sınır değerleri henüz CLSI tarafından tanımlanmamış olsa da, epidemiyolojik kesme değerleri - Aspergillus spp'de direnç olasılığını belirlemede yardımcı olan vahşi tip MIC dağılımlarının üst sınırı CLSI tarafından önerilmiştir. 

Azol ve Aspergillus fumigatus için epidemiyolojik cutoff değerlerinin oluşturulması, in vitro farmakokinetik/farmakodinamik çalışmalar, mutasyonların ve başarısızlığın in vivo korelasyonu ve önerilen azol klinik kesme noktalarının eucast tarafından türetilen klinik deneyimle olur. Birlikte ele alındığında, bu gelişmeler Avrupa'daki bazı uzmanların rutin Vorikonazole AFST'yi yerine getirmeleri yönünde tavsiyelerde bulunmuştur. Moleküler tekniklerin ilerlemesi, filogenetik türlerin tanınması kavramına katkıda bulunan Aspergillus taksonomisinde önemli değişikliklere yol açmıştır. Tür tanıma analizi için çeşitli hedeflerin dizilişine dayanan bu yöntem, bazıları mevcut antifungal ilaçlara daha dirençli olan yeni kriptik türleri tespit etmiştir. Filamentöz mantarlarda azole direnci, esas olarak, CYP51A hedef enziminde veya spesifik veya panazole direncine neden olan promotörde mutasyonları içerir ve A. fumigatus kompleksinde diğer türlere göre daha sık olarak tarif edilir. Diğer azole direnç mekanizmaları da tarif edilmiştir. Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans ve Aspergillus lentulus dışında AmB'ye de olduğu gibi, ekinokandinlere karşı direnç nadirdir. Amerika Birleşik Devletleri ve Amerika'daki azole direnci düşük (<% 3) görünmekle birlikte, bazı Avrupa ülkelerinde ve antifungal içeren pestisitlerin çevresel kullanımı için antifungal maruziyete ve atfedilen tüm dünyada dirençli suşlara ilişkin birçok rapor bulunmaktadır. Bununla birlikte, bu raporlara bakılmaksızın, AFST'nin tespit ettiği direncin klinik sonuçlara etkisini belirleyen az sayıda çalışma bulunmaktadır.

Şu anda, AFST, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki çoğu klinik laboratuvarda rutin olarak yapılmamaktadır. Filamentöz mantarlarda azol ve ekinokandin direncini tanımlamak için moleküler yöntemler araştırılmıştır ancak henüz standartlaştırılmamış veya doğrulanmamıştır ve daha fazla çalışma gerektirir. Bununla birlikte, moleküler yöntemler mevcut olmadığında, atipik büyüme veya direnç için endişeleri olan izolatlarda AFST kullanılmalıdır. Sonuç olarak, son on yılda AFST ilerlemeleri önemlidir; Bununla birlikte, dünya çapında Aspergillus direnci düşüktür ve şu anda klinik yönetimi için rutin AFST önerilmemektedir.

ASPERGİLLUSUN İNVAZİV SENDROMLARI

IV. İnvazif Aspergillosis'in Çeşitli Klinik Sunumlarında Önerilen Tedavi Rejimleri ve Yardımcı Tedavi Önlemleri Nelerdir?

IPA Nasıl Tedavi Edilmelidir?

Öneriler.

25. Vorikonazol ile birincil tedaviyi öneriyoruz. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

26. Güçlü bir şekilde IPA şüphesi olan hastalarda antifungal tedavinin erken başlaması, tanısal bir değerlendirme yapılırken garanti altına alınmıştır. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

27. Alternatif terapiler arasında lipozomal AmB (güçlü öneri; orta kalitede kanıt), isavukonazol (güçlü öneri; orta kalitede kanıt) veya AmB'nin diğer lipid formülasyonları (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt) bulunur.

28. Vorikonazol ve ekinokandin ile kombinasyon antifungal tedavi, IPA belgelenmiş olan bazı hastalarda düşünülebilir. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt).

29. Ekinokandin ile birincil tedavi önerilmemektedir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Ekinokandinler (micafungin veya caspofungin), azol ve polien antifungallerin kontrendike olduğu ortamlarda kullanılabilir. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt). 

30. IPA tedavisinin en az 6-12 hafta boyunca devam etmesini, büyük ölçüde immunsupresyonun derecesi, süresi, hastalık yeri ve hastalık iyileşme kanıtlarına bağlı olmasını öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

31. Başarılı bir şekilde tedavi edilen IPA'lı hastalar bir daha immünsüpresyon durumu gerekirse, nüksetmeyi önlemek için ikincil profilaksi başlatılmalıdır. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Önceden şüphelenilen IPA'lı hastalarda antifungal tedavinin erken başlatılması, hem erken tedavi hem de hastalığın ilerlemesini sınırladığı ve tanısal testlerin performansının sınırlı kaldığı için bir tanı değerlendirmesi yapılırken garanti edilir. Benzer sendromlara neden olan küfler için diferansiyel aktiviteye sahip ilaçların mevcudiyeti, özellikle mukormikozise karşı vorikonazol aktivitesinin olmaması, spesifik bir mikrobiyolojik tanı ve antimikrobiyal duyarlılık testinin önemini vurgulamaktadır. Bir dizi randomize kontrollü çalışmada, IPA'nın uygun birincil tedavisini destekleyen kanıtlar oluşturulmuştur (Tablo 1). IA için yapılan ilk önemli tedavi denemesi, AmB deoksikolat tedavisine karşı bir öneride bulunarak, Amor deoxycholate ile karşılaştırıldığında vorikonazol alan hastalarda daha iyi bir sağkalım olduğunu göstermiştir. Bu orijinal randomize çalışmadan sonra, daha sonra yayınlanan çoklu kohort çalışmaları, diğer intravenöz tedavilerle karşılaştırıldığında, voriconazole ile tüm hasta tiplerinde 12 haftada yaklaşık% 15 daha iyi sağkalım ile bu tavsiyeyi desteklemektedir. Bu nedenle, yetişkinlerde IPA'nın birincil tedavisi için, çoğu hasta için intravenöz veya oral vorikonazol önerilir. Ciddi hastalıklar için parenteral formülasyon önerilir. Oral tedaviye geçiş, önerilen hedef serum seviyelerini elde etmek için maksimum dozlama ile oral tedaviyi tolere edebilen hastalarda düşünülebilir. Randomize bir çalışmada, vorikonazol ile IPA tedavisindeki yetersizliği gösteren isavukonazol karşılaştırılmıştır. Bu çalışma olası, muhtemel ve kanıtlanmış aspergillozu olan hastaların tedavi amaçlı sağkalım ve kompozit klinik yanıtlarla ölçülen klinik etkinlik açısından non-inferior olduğunu göstermiştir. İsavokonazol alan kişilerde ilaçla ilişkili daha az yan etki vardır. Bu verilere dayanarak, isavukonazol, IA'nın birinci basamak tedavisi için FDA tarafından onaylandı ve IPA için alternatif bir birincil tedavi olarak önerildi.

IA'nın birincil tedavisi için başka bir alternatif lipozomal AmB'dir. Primer tedavi için vorikonazole kıyasla bu ilacın etkinliğini değerlendirmek için randomize bir çalışma yapılmamasına rağmen, bir dizi randomize çalışma tedavide etkili olduğunu göstermektedir. AmB'nin lipid formülasyonları kullanılarak IA'nın birincil tedavisini değerlendiren değişken kalitede yapılan randomize çalışmaların, özellikle toksisitelerin en aza indirilmesiyle ilgili olarak lipid formülasyonları ile sonuçların lehine olduğu rapor edilmiştir. En etkileyici etkinlik verileri, lipozomal AmB'yi değerlendiren randomize çalışmalardan elde edilmiştir. Cornely ve arkadaşları, 2 hafta boyunca günde 3 mg / kg'lık bir dozaj ile 10 mg / kg / gün lipozomal AmB dozajını karşılaştırdılar. Bu çalışmada, 201 hasta arasında, 2 koldaki genel sonuçlar benzerdi (düşük dozlu kolda% 50 yüksek dozda kollarda% 46), ancak daha yüksek doz olan kolda daha fazla toksisite (% 32'ye karşı% 20) vardı ve bu da daha yüksek dozların yararlı olmadığını düşündürmektedir. Bu sonuçlar, lipozomal AmB'nin, özellikle hepatik toksisitelerin veya ilaç etkileşimlerinin nonazol alternatifleri gerektirdiği durumlarda ve vorikonazole dirençli küflerden (örn., Mukormikoz) endişe duyduğu durumlarda, bazılarında alternatif birincil tedavi olarak düşünülebileceğini düşündürmektedir. Diğer bir lipid AmB alternatifi, IA için randomize çalışmalarda incelenmemiş olan ABLC'dir (5 mg / kg / gün), ancak özellikle kurtarıcı tedavi ortamında gözlemsel çalışmalarda etkili olduğu ve AmB deoxycholate ile karşılaştırıldığında genellikle iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Son olarak, 174 hastanın randomize çalışmasında ABCD, AmB deoxycholate ile karşılaştırıldı. Her ne kadar terapötik yanıtlar benzer olsa da (% 52'ye karşı% 51), ABCD'de infüzyonla ilişkili reaksiyonlar daha yaygındı. Böbrek toksisitesi ABCD ile daha seyrek ortaya çıktı, ancak ateş, titreme ve hipoksi gibi ciddi ilaç reaksiyonlarındaki artışa bağlı olarak ABCD kullanımı önerilmemektedir. IPA tedavisinde kombinasyon terapisi, yaygın olarak in vitro ve in vivo preklinik verilerle polienlerin veya ekinokandinlerle birlikte küf aktif azollerin kombinasyonları desteklendi. Randomize olmayan klinik çalışma verileri, IA'ya karşı bazı kombinasyon terapilerinin, genellikle aspergilloziste bir ekinokandin içeren bir azolün (en yaygın olarak vorikonazol) yararlarını göstermektedir. Sınırlı prospektif randomize birinci seçenek kombinasyon tedavisi çalışmaları vardır. Bir pilot çalışmada, kanıtlanmış veya muhtemel İA'lu 30 hematolojik malignite hastası, standart doza lipozomal AmB (3 mg / kg / gün) artı caspofungin veya yüksek doz lipozomal AmB'ye (10 mg / kg / gün) randomize edildi. Yanıtlar, kombinasyon terapisi ile tedavinin sonunda daha iyiydi, ancak genel sağkalım benzerdi. Daha yakın tarihli bir randomize çalışmada vorikonazol monoterapisinin vorikonazol artı anidulafungin ile kombinasyon tedavisine kıyasla sonuçları karşılaştırıldı. Çalışmada, kombinasyon terapisi alan hastalarda 6 haftalık sağkalımın hipotez üstünlüğünü değerlendirmek için 454 hematolojik malignite hastası çalışmaya alındı. 6 haftada mortalite, kombine alıcılar için % 19.3 ve monoterapi alıcıları için % 27.5 idi. Sekonder mortalite faydaları kombinasyon terapisini desteklemektedir. Radyografik anormalliklere ve pozitif GM analizlerine dayanan “muhtemel” aspergillozis tanısı alan baskın altgrupların post hoc analizlerinde mortalite farkı en dikkate değerdir. (% 15.7 kombinasyon vs% 27.3 monoterapi). 6 haftada global klinik yanıtlar, kombinasyon grubunda daha düşüktü (% 33'e karşı% 43), bu da eksik veri nedeniyle bu ikincil son nokta için birleşik grupta daha fazla hastaya atfedilmiyordu. Toksisite farkı yoktu. Bu çalışma, vorikonazol ve bir ekinokandin ile kombinasyon tedavisi için potansiyel yararlar sunan önceki klinik öncesi ve gözlemsel klinik çalışmalara katkıda bulunmaktadır. Bu nedenle, komite özellikle hematolojik malignensisi olan hastalarda ve derin ve inatçı nötropenisi olan hastalarda şiddetli hastalıkların ortaya çıkmasında primer tedavi için vorikonazol ile birlikte bir ekinokandinin düşünülmesini önermektedir. Caspofunginin, uygulanan birkaç küçük karşılaştırmalı olmayan çalışmada hem birincil hem de "kurtarma" tedavisi için etkinliğe sahip olduğu bildirilirken, komite, bu ajanın, sonuçların elde edildiği güçlü bir şekilde güçlendirilmiş karşılaştırmalı çalışmaların eksikliğinden dolayı monoterapi olarak kullanımını desteklememektedir. IPA için antifungal tedavinin süresi iyi tanımlanmamıştır. Genel olarak immünsüpresyonun şiddeti ve devamının yanı sıra klinik hastalığın çözünürlüğüne bağlı olarak IPA tedavisine en az 6-12 hafta devam edilmesini öneririz. IPA'nın terapötik izlenmesi, tüm semptom ve bulguların seri klinik değerlendirmesinin yanı sıra, düzenli aralıklarla, genellikle BT ile radyografik görüntülemenin performansını içerir. BT'nin yapılması gereken sıklık evrensel olarak tanımlanamaz ve pulmoner infiltratların evrimi ve bireysel hastalığın hastalığının keskinliği temelinde bireyselleştirilmelidir. Pulmoner infiltratların hacmi, özellikle granülosit iyileşmesi bağlamında, tedavinin ilk 7–10 günü için artabilir. Terapötik izleme için seri serum GM testlerinin kullanılması umut vericidir, ancak araştırmaya devam etmektedir. Aspergillus antijen seviyelerindeki zamanla artan artışlar, kötü prognozu simgelemektedir. Bununla birlikte, antifungal tedavinin kesilmesi için tek bir kriter olarak GM antijenemisinin normal bir düzeye getirilmesi yeterli değildir. Uzun süreli İA tedavisi, stabil hastalarda oral azol ilaçlarının bulunmasıyla kolaylaştırılmaktadır. Başarılı bir şekilde tedavi edilen ve ardından immünosüpresyon gerektirecek olan hastalarda antifungal tedavinin yeniden başlanması enfeksiyonları önleyebilir. Aspergillus ile enfekte olmuş dokunun cerrahi rezeksiyonu, büyük damarlar veya diğer kritik organlar ile uyumlu lezyonları olan hastalarda, tek bir odaktan inatçı hemoptizi yaratan lezyonlarda ve kemikta erozyona durumlarda yararlı olabilir. Bu karar, organizmanın plevral boşluğa dökülmesine neden olup yapısal yapışma olabileceğinden dikkat etmelidir.

Bölüm II'de tartışıldığı gibi, artan kanıtlar, ya enfekte olmuş Aspergillus türlerine (such as A. terreus, A. flavus, or “cryptic” Aspergillus spp such as A. lentulus) ya da tipik olarak duyarlı bir tür tarafından elde edilen antifungal ilaç direncine dikkat edilmesi gerektiğini göstermektedir.

Yardımcı Ölçümler ve İmmünomodülasyon: 

İmmünosüpresif Maddelerin Geri Çekilmeleri veya Koloni Uyarıcı Faktörlerin veya Granülosit Transfüzyonlarının Eklenmesi Ne Zaman İnvaziv Aspergilloz Tedavisinde Değerlendirilmelidir?

Öneriler.

32. Uygun olduğunda, immün baskılayıcı ajanların dozlarının azaltılması veya tamamen kesilmesi, anti-Aspergillus tedavisinin bir bileşeni olarak önerilmektedir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

33. Kolon stimüle edici faktörler, tanı konmuş veya şüphelenilen IA'lı nötropenik hastalarda düşünülebilir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt). Bu ortamda granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ile GM-CSF arasındaki değere ilişkin yeterli kanıt yoktur.

34. Standart tedaviye cevap vermesi muhtemel veya inatçı olması muhtemel olmayan ve bir haftadan uzun süren beklenen bir süre için IA'lı nötropenik hastalar için granülosit transfüzyonları düşünülebilir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

35. CGD hastalarında rekombinant interferon-γ profilaksi olarak önerilmektedir. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt). IA için adjuvan tedavi olarak yararı bilinmemektedir.

36. Debriyaja kolayca erişilebilen lokal hastalıklar için aspergillozis cerrahisi düşünülmelidir. (örneğin, invaziv fungal sinüzit veya lokalize deri hastalığı). (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

Endokardit, osteomiyelit veya fokal CNS hastalığının tedavisinde olduğu gibi diğer ortamlarda da faydası rasyonel görünmektedir. Diğer endikasyonlar daha açık değildir ve hastanın bağışıklık durumu, komorbiditeler, tek bir odak teyidi ve cerrahi risklerini dikkate almayı gerektirir.

Kanıt Özeti.

İmmün rekonstitüsyon İD'den sağkalımda önemli bir faktör olduğu için, mümkünse immünsüpresif ajanlar giderek azaltılmalı veya kesilmeilidir. Bununla birlikte, örneğin, şiddetli GVHD'si olan hastalarda veya allogreft reddi olan SOT alıcılarında bu genellikle mümkün değildir. Bu durumlarda klinik yargı gereklidir. 

Koloni-uyarıcı faktörler:Sitotoksik rejimler alan hastalarda nötropeni süresini kısaltmak için profilaktik olarak (koloni başlangıcından önce) koloni stimüle edici faktörler sıklıkla kullanılmaktadır. G-CSF, nötrofil soyundaki tüm hücrelerin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve farklılaşmasını etkiler ve olgun nötrofillerin işlevini artırır. G-CSF ayrıca nötrofil geri kazanımını ve çeşitli nötrofil efektör fonksiyonlarını uyarır ve güçlü bir monosit ve makrofaj aktivatörüdür. Non-myeloid kanserli hastalarda nötropeninin süresini azaltmak için uzun bir yarı ömürlü G-CSF'nin pegile edilmiş bir formülasyonu olan Pegfilgrastim kullanılır. 

Profilaktik G-CSF'nin bir meta analizi, nötropenik ateş insidansında ve enfeksiyonla ilişkili mortalite dahil olmak üzere erken ölümlerde bir azalma göstermiştir. Bir başka meta-analiz, MDS ve akut miyelojenöz lösemili (AML) hastalarda profilaktik G-CSF'nin sağkalım faydasını gösterdi. Nötropenik ateşi azaltma ana amacı ile, kanserli hastalarda koloni uyarıcı faktörlerin uygun kullanımı ile ilgili yetkili kılavuzlar yayınlanmıştır. Ana enfeksiyonların tedavisi için adjuvanın (profilaktik olanın aksine) koloni uyarıcı faktörlerin değeri belirsizdir. In vitro ve murin aspergillosis'te yapılan çalışmalar G-CSF ve GM-CSF'nin antifungal konak savunmasını geliştirebileceğini düşündürmektedir. Profilaktik ortamda başlatılmadıysa, tanısı konmuş veya şüphesi olan nötropenik hastalarda koloni uyarıcı faktörlerin kullanılması düşünülmelidir. Koloni uyarıcı faktörler, hücre sayılarına ek olarak fagosit işlevini artırabilirse de, nötropenik olmayan hastalarda kullanımlarını önermek için yeterli veri yoktur.

Granülosit transfüzyonları:Granülosit transfüzyonlarının mantığı, nötrofil geri kazanımı gerçekleşene kadar dolaşımdaki nötrofil sayısını arttırmaktır ve genellikle granülosit iyileşmesinin bekleneceği durumlarda yardımcı bir önlem olarak önerilmektedir.

Granülosit transfüzyonları, nötropeni hastalarında ciddi enfeksiyonlar için on yıllardır yardımcı tedavi olarak kullanılmaktadır. Granülosit transfüzyonlarını tekrar gözden geçirme çabası, büyük ölçüde G-CSF ve kortikosteroidlerle tedaviyi kullanan donör mobilizasyon yöntemlerinde yapılan iyileştirmelerden kaynaklanmaktadır. Ek olarak, granülositoezis için akraba ilişkisi zayıf olan toplumlarda donörler için kullanılması mümkün görülmüştür, bu da potansiyel donörlerin havuzunu arttırmaktadır. Nötropeni ve ciddi bakteriyel ve fungal enfeksiyonu olan hastalarda granülosit transfüzyonlarının güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren bir randomize çalışma yakın zamanda yayımlanmıştır. (NCT00627393). Transfüzyon başına> 0.6 x 109 granülosit / kg ortalama doz alanlarda daha düşük doz alanlara göre daha iyi sonuçlar elde edildi. 

Granülosit transfüzyonlarına karşı genel yarar ve risk şu anda bilinmemektedir.  Granülosit transfüzyonları, nötropenik farelerde deneysel pulmoner aspergilloziste fayda sağlamıştır. Granülosit transfüzyonları, standart tedaviye cevap vermede başarısız olan veya olması muhtemel olan IA ve diğer küf enfeksiyonları da dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonları olan nötropenik hastalar için düşünülebilir. Akut akciğer hasarı, granülosit transfüzyonunun başlıca riskidir. AmB, granülosit transfüzyonları ile ilişkili akciğer hasarını artırabilir; bu nedenle, AmB ve granülosit infüzyonlarının birkaç saat arayla verilmesi tavsiye edilir. Allojeneik HSCT sonrası greft yetmezliğine yol açan alloimmünizasyon bir başka potansiyel granülosit transfüzyonu riskidir. Verici ve alıcının CMV için seronegatif olduğu allojenik transplantlarda, CMV-seronegatif granülosit donörlerinin kullanılması önerilmektedir.

Rekombinant interferon gama (IFN-gama):IFN-gama, makrofajların ve nötrofillerin antifungal aktivitesini, Aspergillus türleri dahil olmak üzere çeşitli fungal patojenlere karşı ex vivo artırır. CPA'lı hastaların büyük bir kısmı zayıf IFN-gama üreticileridir. Ek olarak, IFN-gama / interlökin 10'un ex vivo T-hücresi üretiminin yüksek bir oranı, IA hastalarında antifungal tedaviye karşı geliştirilmiş yanıtlarla ilişkilidir. Rekombinant IFN-γ (rIFN-γ), randomize bir çalışmanın temelinde CGD hastaları için profilaktik bir ajan olarak lisanslanmıştır, burada rIFN-γ, CGD hastalarında enfeksiyonların sayısını ve şiddetini (çoğunlukla bakteriyel) yaklaşık% 70 azaltmıştır. . IA'lı hastalar için yardımcı tedavi olarak kullanımı olgu raporları ve küçük serilerle sınırlıdır. Allojeneik HSCT alıcılarında rIFN-γ kullanımıyla ilgili bir endişe GVHD'yi kötüleştirme potansiyelidir. Tek merkezli retrospektif bir analiz, allojenik HSCT alıcılarında rIFN-γ'nın güvenli olduğunu gösterdi. Şu anda, aspergillosis için yardımcı rIFN-γ'nın etkinliğini destekleyen veriler zayıftır; Ağır veya dirençli aspergillozlu hastalarda düşünülebilir.

Cerrahi:Genel olarak, debridman için erişilebilir lokalize hastalık için aspergillozisin cerrahi tedavisi düşünülmelidir. Sinüs aspergillozisin acil debridmanı hayat kurtarıcı olabilir ve orbitaya ve beyine uzanımı sınırlandırabilir. Lokalize kutanöz aspergilloz da debride edilmelidir. CNS aspergillozis yıkıcı bir komplikasyondur; Antifungal tedavi ile kombine nöroşirurji tedavisi hayat kurtarıcı olabilir, ancak beklenen postsurgical nörolojik sonuçlar da karar sürecinde dikkate alınmalıdır. Aspergillus türlerine bağlı pulmoner lezyonların cerrahi rezeksiyonu kesin tanıyı sağlayabilir ve lokalize bir enfeksiyonu potansiyel olarak tamamen ortadan kaldırabilir. Cerrahi tedavi, büyük damarlar veya perikard ile kontraksiyona sahip lezyonlar, kontrolsüz kanama veya plevral boşluk ve göğüs duvarı invazyonu olan hastalarda yararlı olabilir. Antifungal tedaviye dirençli lokalize pulmoner aspergilloz için de müdahale düşünülmelidir.

Ameliyat için bir başka değerlendirme de yoğun kemoterapi veya HSCT öncesi tek bir pulmoner lezyonun rezeksiyonudır. Bununla birlikte, daha önceden IA'lı hastalarda HSCT'nin olumlu deneyimi, tek başına antifungal tedavinin etkili olabileceğini düşündürmektedir. Pretransplant aspergillozlu hastalarda kabul edilebilir bir yaklaşım, kontrol edilemeyen kanama veya göğüs duvarı uzaması gibi ek komplikasyonların yokluğunda, cerrahi rezeksiyon yapılmadan yakın CT monitorizasyonudır. Cerrahi tedavi ile ilgili kararlar, rezeksiyonun derecesi, kemoterapide gecikmelerin potansiyel etkileri, komorbiditeler, performans durumu, antineoplastik tedavi hedefi ve tek taraflı ve çift taraflı lezyonlar dahil olmak üzere bir takım değişkenleri hesaba katmak için bireyselleştirilmelidir.

İnvazif Aspergillozlu Bir Hastada Kemoterapi veya Transplantasyon Yapmak Ne Zaman Güvenli Olur?

Öneriler.

37. IA, ek kemoterapi veya HSCT'ye karşı mutlak bir kontrendikasyon değildir. (güçlü öneri; ılımlı kalite kanıtı).

38. Aspergilloz tanısı ile ek kemoterapi veya HSCT ne zaman devam edeceğine dair kararlar hem enfeksiyon hastalıkları hem de hematolog / onkologları içermelidir. Bu kararlar, ilerleyen antineoplastik tedavi dönemlerinde progresif aspergillozis riskini, bu tedavi geciktiğinde altta yatan maligniteden ölüm riskine karşı düşünmelidir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Malignite ve IA olan hastalar sıklıkla ek antineoplastik tedavi ve / veya HSCT gerektirir. En önemli endişe, aspergillozun sonraki immün baskılama dönemlerinde ilerleyeceği yönündedir. Bazı çalışmalar IA'nın HSCT dahil ek tedavi için kontrendikasyon olmadığını göstermiştir. Tekrarlama veya ilerlemeyi önlemek için sonraki immün baskılama dönemlerinde (ikincil profilaksi olarak adlandırılır) küf aktif antifungal tedavinin uygulanması önemlidir. Çok merkezli retrospektif bir araştırmasında pretransplantasyon aspergillozu olan hastaların, 129 hastanın 27'si allojenik HSCT'yi takiben progresif fungal hastalık geliştirdi. The variables that increased the 2-year cumulative incidence of aspergillosis progression were longer duration of neutropenia after transplantation, refractory malignancy, and <6 weeks from start of antifungal therapy and HSCT. Pretransplant IFI'lar (çoğunluğu aspergillozis) olan hastalarda ikincil profilaksi olarak vorikonazolün prospektif, çok merkezli bir denemesinde, allojenik HSCT'yi takiben bir yıllık kümülatif invaziv fungal hastalık insidansı % 7 idi. Aspergilloz tanısı ile ek kemoterapi veya HSCT ile ne zaman devam edileceğine dair kararlar, ilerleyici aspergillozis riskini ve altta yatan malignitenin tedavisini geciktirme risklerini göz önünde bulundurmalıdır. Bu kararlar bulaşıcı hastalıklar uzmanları ve onkologlardan uzmanlık gerektirir. Enfeksiyon hastalığının bakış açısına göre, birkaç hafta süren antifungal tedavi ve tedaviye yanıtın açık kanıtı, ek kemoterapi veya HSCT verilmeden önce idealdir. Bununla birlikte, bu yaklaşımın uygun olmadığı durumlar, örneğin acil reindüksiyon tedavisine ihtiyaç duyan refrakter veya nükseden akut lösemi hastalarında mümkün olabilir.

Refrakter veya Progresif Aspergillosis (Kurtarma Terapisi) için Hangi Yaklaşımlar Gerekli?

Öneriler.

39. Enfeksiyonun hızı, şiddeti ve yaygınlığı, hasta komorbiditeleri ve yeni bir patojenin ortaya çıkışını dışlamak için bireyselleştirilmiş bir yaklaşım öneriyoruz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt). Kurtarma terapisi için genel stratejiler tipik olarak (i) antifungal sınıfının değiştirilmesi, (ii) mümkün olduğunda altta yatan immünosupresyonun azaltılması veya tersine çevrilmesi ve (iii) seçilmiş vakalarda nekrotik lezyonların cerrahi olarak rezeksiyonunu içerir.

40. Kurtarma terapisi bağlamında, mevcut terapiye ek bir antifungal madde eklenebilir veya başlangıç rejiminden farklı sınıflardan antifungal ilaçlar kullanılabilir. (zayıf tavsiye; orta-kaliteli kanıt).

41. Hali hazırda bir antifungal alan ve bu ajana atfedilebilecek bir advers olay sergileyen hastalarda, alternatif bir antifungal sınıfına veya örtüşmeyen bir yan etki profiline sahip alternatif bir ajanın kullanılmasını öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

42. Kurtarma terapisi için, maddeler arasında, AmB lipid formülasyonları, mikroafungin, kaspofungin, posakonazol veya itrakonazol bulunmaktadır. Bir triazolün kurtarma tedavisi olarak kullanılması durumunda, önceki antifungal tedaviyi, konakçı faktörleri, farmakokinetik değerlendirmeleri ve olası antifungal direnci hesaba katmalıdır. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Birçok konu, yayın yanlılığı, yetersiz istatistiksel güç ve çalışmaların heterojenliği dahil olmak üzere, IA için kurtarma tedavisi için mevcut yayınlanmış kanıtların yorumunu karıştırmaktadır. Kurtarma terapisi çalışmalarında, Aspergillus'a atfedilebilir mortaliteyi altta yatan hastalığın veya ko-enfeksiyonların etkisine göre ayırt etmek mümkün değildir. Breaktrough enfeksiyonun GM tarafından tek başına veya kültür tarafından saptanması durumunda farklı terapötik yaklaşımların gerekip gerekmediği de bilinmemektedir, kültürle saptama muhtemelen daha ileri bir hastalık evresini temsil etmektedir. Aspergillozis için kurtarma tedavisi alanındaki çalışmalar da, “yanıt” ın ne olduğuna dair kriterlerden yoksundur. Örneğin, göğüs CT'deki lezyonların hacmi tedavide ilk 7–10 gün içinde artar ve nötrofil geri kazanımı, geçici klinik kötüleşme olarak ortaya çıkan immün rekonstitüsyon inflamatuar sendromuna (IRIS) yol açabilir. Sadece 7 günlük antifungal tedaviden sonra hastaları kaydeden kurtarma tedavisi çalışmaları bu fenomeni yeterince açıklayamayabilir. Nötrofil geri kazanımı sırasında başlatılan antifungal tedavi de immün iyileşmenin salutatory edici etkileri ile önyargılıdır. Ek olarak, failing ilacın hareketi kurtarma ilacı etkisiyle etkileşime girebileceğinden, sıralı ve gerçek kurtarma terapisi arasındaki bazı çalışmalarda karışıklık vardır. İlk ilaç, ikinci ilacın etkisini arttıran Aspergillus'a zarar verebilir veya nötr hatta muhtemelen antagonistik etki gösterebilir. Bir başka konu, AmB formülasyonları gibi uzun ömürlü antifungal ajanlarla ilgilidir. Bu nedenle, AmB-bazlı başlangıç ​​terapisi alan hastalarda, hem AmB hem de "kurtarıcı" antifungal ajanın kombine etkisi, AmB tedavisinin kesilmesinden sonra birkaç günden bir haftaya kadar mevcut olacaktır. Son olarak, çoğu kurtarma çalışması, cevap eksikliğiyle ilgili kuvvetli bir açıklama getirmemektedir. (örneğin, ilaç direnci veya koinfeksiyona bağlı başarısızlık, dezavantajlı farmakokinetik/ farmakodinamik, bir ilaca karşı toleranssızlık veya immünosupresyondan kurtulmama).

Kurtarma tedavisi için düşünülen başlıca antifungal ajanlar arasında, her ikisi de kurtarma tedavisinde değerlendirilen AmB lipid formülasyonları, posakonazol, itrakonazol ve ekinokandinler, caspofungin ve micafungin yer alır. Vorikonazol, aynı zamanda, isavukonazolun kurtarma ayarında sınırlı bir değerlendirmeye sahip olmasına rağmen, muhtemelen olası bir şekilde isavukonazol olduğu gibi, birincil tedavide kullanılmadığı takdirde bir kurtarma ajanı olarak düşünülebilir. Başlangıç ​​triazol tedavisi başarısız olan hastalarda, bir ekinokandin olsun olmasın bir AmB formülasyonuna (genellikle lipozomal AmB) bir değişiklik düşünülmelidir. TDM de dahil olmak üzere azole özgü farmakokinetik problemler de dikkate alınmalıdır. İkinci basamak tedavisi ile ilgili ileriye dönük çalışmaların çoğu, hastanın intolerant olduğu veya enfeksiyonun ilerlediği bileşiğin değiştirilmesiyle gerçekleştirilmiştir. Her iki ilacın eşzamanlı olarak uygulanması gerekip gerekmediği nadiren prospektif olarak araştırılmıştır. İkinci bir antifungal maddenin, başarısız olan bir birinci maddeye eklenmesi, genellikle, anlaşılabilir terapötik seçeneklerin yokluğu dışında uygulanır. Diğer ilaç kombinasyonları kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. En iyi ilaç kombinasyonları, optimal ilaç dozu, farmakokinetik etkileşimler, potansiyel toksik etkileşimler ve birincil kombinasyon antifungal tedavinin maliyet-yarar oranları ile ilgili ek sorular daha fazla araştırmayı gerektirir. Kalp ve büyük damarlara bitişik pulmoner lezyonlar, göğüs duvarı invazyonu, masif hemoptizi ve diğer özel durumlar için cerrahi rezeksiyon ihtiyacı değerlendirilmelidir. Bozulmuş konak savunmasındaki restorasyon veya iyileştirme, İA'nin daha iyi bir sonucu için kritik öneme sahiptir. Çeşitli yardımcı stratejiler kullanarak komorbiditelerin düzeltilmesi (örn., Hiperglisemi düzeltilmesi, nötropeniden iyileşme veya immünsüpresif ilaç dozlarının azaltılması), ilerleyici IA'daki sonuçları iyileştirmesi beklenir fakat aynı zamanda IRIS ile de ilişkili olabilir.

Terapiye Hasta Yanıtını Değerlendirmede Biyomarkerler Nasıl Kullanılır?

Öneriler.

43. Serum GM'nin seri olarak izlenmesi, hastalığın progresyonunu ve terapötik yanıtı izlemek için artmış GM'ye sahip olan uygun hasta alt popülasyonlarında (hematolojik malignite, HSCT) kullanılabilir ve sonuçları tahmin edebilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

44. (1 →3) -β-D-glukan, sonuçları tahmin etmek için IA'da kapsamlı olarak araştırılmamıştır. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti. 

Çoklu çalışmalar, hem terapötik izleme hem de prognozu öngörmek için seri serum GM'yi değerlendirmiş ve GMI ile sonuçlar arasında mükemmel korelasyonlar bulmuştur. Hem yetişkin hem de pediatrik allojenik veya otolog HSCT alıcıları dahil olmak üzere 27 yayınlanmış çalışmanın gözden geçirilmesi, otopsi bulguları dahil olmak üzere GMI ile sağkalım arasında mükemmel bir korelasyon buldu. Uzamış nötropenisi olan 70 hasta üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada 6 haftada GMI ile klinik sonuç arasında iyi bir korelasyon ve 12 haftada mükemmel bir korelasyon, 12 haftada GM negatif olan hastalarda otopsi bulguları ile mükemmel uyum ve anlamlı olarak daha iyi sağkalım bulunmuştur. Başka bir retrospektif çalışma, nötropeninin çözünürlüğüne bakılmaksızın, sürekli olarak pozitif GM'ye sahip olan hastalara kıyasla GMI'sı normalize olan hastalarda anlamlı olarak daha iyi sağkalım da dahil olmak üzere, benzer sonuçlar bulmuştur. Bir çalışmada, solunumsal veya tüm nedenlere bağlı mortalite için düzeltilmiş bir risk oranı (HR), serum GMI ≥ 0.5 ile 2.25, serum GMI ≥ 2.0 ile 4.9'luk bir HR değerine yükseldi. GMI tabanlı değerlendirme sonucu daha erken tahmin edebilir.

Birçok çalışma, ilk GMI ve sonraki GMI günlük düşüş oranını, başlangıçtaki GMI'dakine göre değişimi başlangıç değerinden bu yana geçen gün sayısına bölünmesi olarak tanımlamıştır. Tedavi başlangıcından bir hafta sonra tedaviye yanıt olarak  hem GMI hem de düşüş oranı mortaliteyi öngörmektedir. GMI ayrıca nötropenik olmayan hastalarda da sonuçları öngörmektedir.

Vorikonazol ile AmB deoksikolat ve diğer lisanslı tedaviyi karşılaştıran global aspergilloz klinik çalışmasının retrospektif bir değerlendirmesi, 1. haftadaki GMI'nın, 12 haftalık cevap vermeyenlerle karşılaştırıldığında, yanıt verenlerde başlangıçtaki GM'den anlamlı şekilde daha düşük olduğunu buldu. Başlangıç ​​ve 1. hafta arasında % 35'lik bir GMI düşüşü, tatmin edici bir klinik yanıt olasılığını öngörürken, antifungal tedavi sırasında, başlangıç ​​ve 2. hafta arasındaki GMI'daki her 0.1 birim artış, % 21,6'lık bir zayıf yanıt olasılığını arttırmıştır. Aynı çalışmanın farklı bir analizi, vorikonazol alan ve başarılı 12. hafta cevabına sahip olan hastaların, 1. haftada ve 2. haftada GMI'da daha önce tedavi görmemiş olanlara kıyasla daha erken düşüşler gösterdiğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte, başlangıçta AmB deoksikolat almak üzere randomize edilmiş hastalar için, 12 hafta yanıt verenler ve cevap vermeyenler arasındaki bu erken fark trendi 4. haftaya kadar belirgin değildi. BAL GMI ve sonuçları ile daha az çalışma yapılmıştır. Bir BAL GMI ≥ 2.0 bulunan 145 hastanın retrospektif bir çalışmasının, BAL GMI <0.5'e kıyasla 60 günlük bir mortalite ile anlamlı olarak ilişkili olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, 100 allojenik HSCT alıcısının bir başka retrospektif çalışması, serum GMI pozitifliğinin ve büyüklüğünün BAL GMI değil, 6 haftalık ve 6 aylık mortalite ile korele olduğunu bulmuştur. Tek merkezli retrospektif bir çalışmada, başlangıç (1 →3) -β-D-glukan değeri ve (1 →3) -β-D-glukanın erken kinetiği, IA’da 6- veya 12 haftalık klinik sonuç veya mortalitenin öngörüsü değildi. 

Aspergillozlu Pediatrik Hastalar İçin Önerilen Tedaviler Nelerdir?

Tavsiye.

45. Çocuklarda aspergilloz tedavisi, yetişkin hastalarda olduğu gibi önerilen tedavi yöntemlerini kullanır; Bununla birlikte, dozlama farklıdır ve bazı antifungaller için bilinmemektedir (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti. Çocuklarda tedavi, yetişkinler için kullanılan önerileri takip eder, ancak çocuklarda antifungal dozlama genellikle önemli ölçüde farklıdır. Çocuklarda düşük doz, yetersiz ilaç seviyeleri ve muhtemelen klinik başarısızlıkların yaygın bir etiyolojisidir.

Vorikonazol, sadece 12 yaş ve üstü çocuklar için FDA onaylı iken, önemli farmakokinetik veriler ve deneyime bağlı olarak her yaştaki pediatrik aspergilloz tedavisinin dayanak noktasıdır. Vorikonazolün temel farmakokinetiği, çocuklarda (lineer) erişkinlerden (lineer olmayan) farklıdır. Erişkinlerde vorikonazol günde iki kez 6 mg / kg / dozda yüklenirken, bunu günde iki kez 4 mg / kg / doz alırken, tercih edilen pediatrik doz önemli ölçüde daha yüksektir. Vorikonazolün popülasyon farmakokinetik analizleri, çocuklara günde iki kez 6 mg / kg / doz ile karşılaştırılabilir olması için günde iki kez bir intravenöz 9 mg / kg yükleme dozu verilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. 8 mg / kg / doz olan çocuklarda intravenöz dozlama, erişkinlerde 4 mg / kg / doz ile karşılaştırılabilirdi ve günde iki kez 200 mg oral vorikonazol alan erişkinlere 9 mg / kg / doz oral doz benzerdi. Ergenlerin çoğunluğu yetişkin olarak verilebilir, ancak genç ergenlerde (12-14 yaş), vücut ağırlığı vorikonazol farmakokinetiğini tahmin etmede yaştan daha önemlidir. Bu nedenle, genç ergenler kiloları <50 kg ise ve yetişkinler ağırlıkları ≥50 kg ise çocuklar olarak verilmelidir. Ek olarak, erişkinlerde% 95 oranında olduğu düşünülen vorikonazolün oral biyoyararlanımı, yaklaşık% 50-65 oranında çocuklarda daha düşüktür. Erişkin hastalarda olduğu gibi, hala daha yüksek vorikonazol dozları için ihtiyaçlar vardır ve ilaç takibi her şeyden önemlidir.

Posakonazol, hem oral süspansiyon hem de tablet için 13 yaş ve üstü çocuklar için ve 18 yaş ve üstü için intravenöz formülasyon için FDA onaylıdır. Bu şekilde, pediatrik dozaj henüz tam olarak tanımlanmamıştır.

Caspofungin, 3 ay ve daha büyük çocuklar için FDA onaylıdır ve dozlama, 70 mg / m2'lik bir yükleme dozu ile vücut yüzey alanına dayanır ve bunu takiben, günlük bakım dozu, 50 mg / m2'dir, 70 mg'ı geçmez.

Mikafungin 4 ay ve daha büyük çocuklar için FDA onaylıdır ve genç yaş gruplarında açıklık artmaktadır. Çocuklarda dozlar 2–3 mg / kg / gün olup, daha küçük çocuklar için daha yüksek dozlar ve 40 kg'lık hastalar yetişkin dozu (100 mg) kullanır.

Anidulafungin çocuklar için FDA onaylı değildir ve çocuklardaki tek bir farmakokinetik çalışma, 1.5-3 mg / kg'lık bir yükleme dozu ve 0.75- 1.5 mg / kg'lık bir bakım dozu önermiştir.

AmB'nin lipid formülasyonlarının dozajı çocuklarda farklılık göstermez.

Transplant ve Transplant Olmayan Alıcılarda Hava Yollarının Aspergillozunda Tedavi Seçenekleri Nelerdir ve İnvaziv Pulmoner Aspergillozdan Nasıl Farklıdır?

Öneriler.

46. ​​TBA(transbronşial aspergillus)'nın saprofitik formları, semptomatik veya immünsüprese edilmiş hastalar dışında antifungal tedavi gerektirmez. Tedavi, mukoid impaksiyonunun bronkoskopik olarak çıkarılmasını içerir. İnvazif hastalık olasılığı ortadan kaldırılamayacak immün sistemi baskılanmış hastalar için küf aktif triazol ajanları önerilir. (güçlü öneri; orta-kaliteli kanıt).

47. Bronşcenter granülomatozis ABPA ile aynı şekilde tedavi edilir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

48. TBA'nın invazif formları, bir küf aktif triazol veya AmB'nin intravenöz lipit formülasyonları ile tedavi edilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). Aynı zamanda, seçilmiş olgularda hava yolundaki lezyonların bronkoskopik debridmanı ve mümkün olduğunda altta yatan immünosüpresyonun en aza indirilmesini veya tersine çevrilmesini öneriyoruz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

49. Akciğer transplant alıcılarında, saprofitik formlar da dahil olmak üzere TBA için sistemik antiküf antifungal tedavi önerilmektedir. Ayrıca, anastomotik endobronşiyal iskemi veya akciğer transplantasyonu ile ilişkili solunum yolu iskemisine bağlı iskemik reperfüzyon hasarı ile ilişkili TBA'da adjuvan inhale edilen AmB'yi öneriyoruz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). Antifungal tedavinin süresi hangisi daha uzunsa en az 3 ay veya TBA tamamen çözülene kadardır.

Kanıt Özeti.

Hava yolu aspergillozis (veya TBA), pulmoner aspergillozise benzerdir, çünkü saprofitik, alerjik (ABPA) veya invaziv formlarda olabilir. Ayrıca, CF'li ve diğer bronşektazililer  arasında Aspergillus bronşit gelişmektedir. TBA tanısı bronkoskopik bulgularla önerilmekte ve kültür ve histopatoloji ile doğrulanmaktadır. Sınırlı sayıda çalışma nedeniyle, optimal kanıta dayalı tedavi açık değildir ve öneriler, invazif akciğer parankimal aspergilloz ve TBA olgu serilerinin tedavisindeki deneyimden çıkarılmıştır. TBA'nın saprofitik formları arasında bronşiyal aspergillozis, endobronşiyal aspergillozis ve mukoid impaksiyonun tıkanması yer alır.

Obstrüktif bronşiyal aspergillozis, hava yolu inflamasyonu en az olan veya hiç olmayan kalın mukus tıkaçları ile karakterizedir. Hastalar genellikle subakut başlangıçlı öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, hemoptizi ve fungal atımların ekspektansı ile ortaya çıkarlar. Yönetim tipik olarak genellikle bronkoskopik klerensi ve ardından oral antifungal tedaviyi içerir.

Endobronşiyal aspergillozisgenellikle akciğer rezeksiyonu sonrası anastomoz sahasında bronkoloitler, kanser veya granülasyon dokusu veya sütür materyali gibi lezyonları olan hastalarda bulunur. Bronşiyal stumps veya sütürlerin içinde veya etrafında endobronşiyal lezyonlar veya mukus tıkaçları olarak kendini gösterir. Genel olarak, bu saprofitik formlar, hastalar immün sistemi baskılanmadıkça ve lokal invazif hastalık dışlanırsa sistemik antifungal tedavi gerektirmez. Antifungal ajan ile sistemik, inhale edilen veya lokal enjeksiyonun bu hastalık formlarının tedavisinde etkili olduğuna dair tutarlı bir kanıt yoktur.

Mukoza impaksiyonu,bronşların mukus dolgusuyla karakterize bir klinik radyografik sendromdur. Parmak-eldiven işareti, periferik olarak uzanan dallı tübüler opasiteler, klasik göğüs radyografisi bulgusudur. Hastalar asemptomatik olabilir veya mukus tıkaçlarının öksürük ve balgam çıkarması mevcut olabilir. Mukoza impaksiyonu genellikle hava yollarının (bronşektazi ve ABPA gibi) enflamatuvar durumları, benign süreçler (bronşitiyazis, yabancı cisim aspirasyonu, endobronşiyal lipom, hamartom veya papilloma gibi) ve malign süreçlerle (örn., Karsinoid tümör veya akciğer maligniteleri) ilişkilidir. Bilgisayarlı tomografide hiperatenürasyona yol açabilen mukus tıkanıklığı, muhtemelen erken relaps ve kortikosteroid bağımlılığı için yüksek eğilime sahip, özellikle Hindistan'da daha yaygın olan ABPA'nın ayırt edici bir özelliği gibi görünmektedir. Bronşektazi ile ilişkili mukoid impaksiyon, hava yolu temizlenmesini (göğüs fizyoterapisi, pozitif ekspiratuar basınç ve titreşim cihazları, mukolitikler, nebülize hipertonik salin) ve hava yolu enfeksiyonu (antimikrobiyal ajanlar) tedavisi ile manevralarla tedavi edilir. Astımın özellikleri ve Aspergillus'a karşı aşırı duyarlılık ile ilişkili mukoid impaksiyon, ABPA için olduğu gibi tedavi edilir. 

Bronkosentrik granülomatozis, bronşiyolları yok eden hava yolu obstrüksiyonu ile nekrotizan granülomlar tarafından histopatolojik olarak karakterize edilen, ancak Aspergillus tarafından doku invazyonu olmayan bir ABPA formudur. Bronkoskopik bulgular, hava yolu lümeninin musin ve hücresel debrisler ile impaksiyonunu içerir. Tedavi ABPA'ya benzer. 

İnvazif TBA, hava yolundan kaynaklanan, ancak daha derin istila edebilen nadir bir hastalıktır. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda (hematolojik malignensi, akciğer transplantasyonu veya HSCT alıcıları ve yüksek doz steroidli hastalar) en sık olarak tanımlanmıştır. Bununla birlikte, bilinen bir immünosüpresyon veya influenza enfeksiyonu sonrası hastalar arasında invazif TBA da tarif edilmiştir. İnvazif TBA, 2 formdan oluşur: ülseratif ve psödomembranöz. Bu 2 form, kıkırdağa uzanabilen trakeal veya bronşiyal mukozanın Aspergillus invazyonunu içeren aynı hastalık sürecinin farklı durumlarını temsil edebilir. Ülseratif form, bronş duvarındaki farklı ülseratif veya plak benzeri lezyonlarla karakterizedir. Bu form, en sık akciğer nakli alıcılarında veya AIDS'li hastalarda görülür. Psödomembranöz form, trakeal veya bronşiyal mukoza yüzeyini örten geniş zarlarla karakterizedir. En yaygın olarak, hematolojik maligniteleri olan veya GVHD'li HSCT alıcıları olan bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda bildirilmektedir. Nadiren, postinfluenza sendromuna bağlanmıştır. Genel olarak, ülseratif form psödomembranöz formdan daha iyi bir prognoz taşır. Tedavi, bir küf aktif triazol maddesi veya AmB'nin bir lipit formülasyonu ile sistemik antifungal tedaviyi içerir. Progresyon izlemek için takip bronkoskopi gerekebilir. Tekrarlanan bronkoskopi, psödomembran ve / veya mukus tıkaçlarının temizlenmesi için endike olabilir. Özellikle akciğer damarları içine uzantılı nekrotizan pseudomembranların, kanama ile komplike olabileceğininden prosedür deneyimli girişimsel bronkoskoskopist tarafından yapılmalıdır.

TBA en yaygın olarak akciğer nakli alıcılarında, hastaların % 4-6'sını etkilemektedir. Potansiyel altta yatan faktörler arasında, hem akciğer nakli öncesi hem de akciğer nakli sonrası yüksek oranda Aspergillus kolonizasyonu, allogreft akciğerin çevreye doğrudan maruziyeti, azalmış mukosiliyer klirensi, pulmoner denervasyon ve diğer organ nakillerine göre daha yüksek olan immünosupresyon vardır.

TBA tipik olarak 3-6 aylık akciğer transplantı içinde, muhtemelen nakil prosedürü sırasında bronşiyal vaskülatürün bozulması nedeniyle hava yolu iskemisinin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Ayrıca iskemik reperfüzyon hasarı, Aspergillus kolonizasyonuna ve hastalığına yatkınlık gösteren hava yolu darlığına ve diğer anormalliklere yol açabilir. Çoğu lezyon asemptomatiktir ve sürveyans bronkoskopi ile teşhis edilir; psödomembranlar, ülserasyon, siyah eschar veya plak olarak tezahür ederler. Bronşiyal aspergillozun tıkanması ve bronkoplevral fistüllü TBA nadir vakaları  tanımlanmıştır. Bu lezyonlar sistemik antifungal profilaksiye rağmen gelişebilir. TBA akciğerlere ve dissemine ilerleyebilir, ancak genel sonuç IPA'nınkinden daha iyidir. Geliştirilmiş sonuçlar, akciğer transplantasyonunda rutin olarak uygulanan sürveyans bronkoskopisine dayanan erken tanıdan kaynaklanabilir. Olgu serilerine göre AmB lipid formülasyonunu veya intravenöz küf aktif triazol öneriyoruz. Hasta antifungal profilakside iken lezyon gelişirse, TDM ile antifungal dozlamanın optimizasyonu gösterilir. Ayrıca, anastomotik bölge devaskülarize olduğundan, parenteral tedavilerin terapötik konsantrasyonlara ulaşmasını zorlaştırdığından yardımcı aerosolize AmB'ı da öneririz. Psödomembranöz TBA, bronkoskopik debridman ile birlikte uygulanabilir. TBA'dan kaynaklanan hava yolu darlığı balon genişlemesi, lazer tedavisi veya stent yerleştirilmesini gerektirebilir. Anastamoz ayrılması ile birlikte endobronşiyal TBA da stent yerleştirilmesi veya cerrahi onarımı gerekebilir. TBA için tedavi süresi iyi çalışılmamıştır, ancak en az 3 ay boyunca sistemik antifungal tedavinin, aerosol haline getirilmiş AmB ile veya olmadan veya TBA tamamen çözülene kadar (hangisi daha uzunsa) tavsiye edilir.

EKSTRAPULMONER ASPERGİLLOZİS YÖNETİMİ

Merkezi Sinir Sistemi Aspergillozunun Tedavisi Nelerdir?

Tavsiye.

50. CNS aspergillozis için primer tedavi olarak vorikonazol öneriyoruz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). AmB'nin lipid formülasyonları, vorikonazole karşı toleranssız veya refrakter olanlar için ayrılmıştır. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

CNS aspergillozis, etkilenen hastaların büyük çoğunluğunda kötü prognoza sahip yıkıcı bir komplikasyondur. Yönetimin öncelikleri arasında erken tanı koyma, uygun bir antifungal ajanın uygulanması, cerrahi müdahale ihtiyacının değerlendirilmesi ve CNS aspergillosis'e yol açan immünolojik bozukluğun azaltılması girişimleri sayılabilir.

Tanı, immün sistemi baskılanmış konakçıda fokal nörolojik defisit veya nöbetlerin varlığı ile önerilmekle birlikte, meningeal bulgular nadirdir. BT ve MRG, enfeksiyonun saptanması ve tedaviye yanıtın izlenmesi için gereklidir. Radyografik patern, sinüslerden, gözlerden veya orta kulaktan direkt olarak uzayan enfeksiyon kaynağına, sıklıkla frontal veya temporal lobda tek bir apseye neden olur ve hematojen yayılmadan gelişenlerde en sık gri beyaz cevherde  soliter veya çoklu küçük apselere yol açar. Vasküler invazyon ortaya çıkabilir ve hemorajik veya iskemik inme, subaraknoid kanama veya ampiyem oluşumu gelişmesiyle birlikte rüptüre olabilir. Kesin tanı organizmanın iyileşmesine veya biyopsi bulgularının incelenmesine bağlıdır. CNS içindeki lezyonların biyopsisi her zaman pratik değildir ve CNS'nin enfeksiyonu, karakteristik bir beyin lezyonuyla çakışan bir pulmoner veya sinüs kaynağından Aspergillus spp'nin geri kazanılmasıyla yaygın olarak ortaya çıkar. Asemptomatik CNS hastalığı için tarama yapılan hastaların IPA değeri belirlenmemiştir.

Serebrospinal sıvıdan GM veya (1 →3) -β-D-glukanın saptanması CNS aspergillozisin tanısında yardımcıdır; bununla birlikte, diğer fungal patojenler de bu analizlerle (örn., Fusarium spp) pozitif sonuçlara sahiptir. CNS aspergilloz için PCR analizleri incelenmiş, ancak bunlar yaygın kullanım için standartlaştırılmamıştır. Enfekte doku ya da apsenin rezeksiyonu, canlı mantarlar içeren alanları ortadan kaldırdığı için, CNS aspergillozlu hastaların bakımı sırasında cerrahi müdahale sıklıkla tartışılmaktadır. Serebral lezyonların tedavisi için vorikonazol ile antifungal tedavi ile kombinasyon halinde bir mortalite yararı 81 hastanın retrospektif bir çalışmasında gösterilmiştir. Bu çalışma, eninde sonunda cerrahi girişim geçirebilen hastalar için seçim yanlılığına maruz kalmasına rağmen, cerrahi girişime takiben vorikonazolün yararı önerilmiştir. Cerrahi girişim aynı zamanda paranazal sinüslerin veya vertebral cisimciklerin komşu enfeksiyonları ile CNS aspergillozisinin yönetiminde yararlı bir yardımcıdır ve bu durumlarda uygulanabilir olduğunda sürüdrülmelidir.

Sonuçların iyileştirilmesi girişimlerinde immünosupresyonun tersine çevrilmesi veya azaltılması esastır ve bu belgenin başka bir yerinde tartışıldığı gibi aynı şekilde yönetilmelidir. CNS aspergillozunun vorikonazol ile tedavisi için öneriler öncelikle açık etiket çalışmalarına dayanmaktadır. AmB deoksikolat ve vorikonazol arasında yapılan doğrudan karşılaştırmalı bir çalışmada, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda MSS aspergillozis gelişimine yönelik bir eğilim kaydedilmiştir. Erişkin ve pediatrik hastalarda vorikonazolün açık etiketli çalışmaları, CNS aspergillozisin tedavisinde vorikonazolün aktivitesini de göstermektedir. Vorikonazolün, CNS kitlesel lezyonları olan hastalarda, muhtemelen alt-terapötik konsantrasyonlara yol açan, bazı anti-nöbet ilaçları (fenitoin, fenobarbital) ile etkileştiğine dikkat edilmelidir.

AmB'nin lipid formülasyonları, hayvan modellerinde ve CNS aspergillozlu hastalarda olumlu yanıtlar göstermiştir.

AmB formülasyonlannın lipit formülasyonları arasında lipozomal AmB, ABLC ve ABCD'ye sahip vaka raporlarında olumlu tepkiler elde edilmiştir. Itrakonazol ve posakonazol da CNS aspergillozis tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmıştır ve vaka raporları CNS aspergillozis tedavisinde caspofungin ve micafungin etkinliğini tanımlamaktadır. CNS hastalığı için kombinasyon terapisi, bu tür yayılma ile ilişkili mortalite göz önüne alındığında, terapötik seçeneklerin anlaşılamaması nedeniyle bazı uygulamacılar tarafından başlatılmıştır ve hayvan modellerinde ve bazı hastalarda olumlu bir tepki gözlemlenmiştir, ancak bu yaklaşım için daha iyi sonuçlar veren hiçbir veri yoktur. Progresif nörolojik defisitler, evrimleşen MSS hastalığı olan hastalarda kortikosteroid tedavisinin kullanılmasına yol açmıştır; Ancak, bu uygulama zararlı ve kaçınılmalıdır. İntratekal veya intralezyonel antifungal tedavi de intratekal olarak pia materin ötesine AmB’nim geçme başarısızlığı nedeniyle CNS aspergillozis tedavisi için önerilmemektedir. Bu yöntemle yapılan uygulama ayrıca AmB kaynaklı kimyasal menenjit, araknoidit, nöbetler, baş ağrısı veya değişen mental durum için de potansiyele sahiptir. Epidural aspergillozis, en sık olarak vertebral apseden epidural boşluğa doğru uzayan CNS aspergillozunun nadir görülen bir tezahürüdür. Sistemik antifungal tedavi ve cerrahi drenaj, epidural aspergillozisin tedavisi için standart uygulama olarak kabul edilir; Bununla birlikte, epidural aspergillozisin yönetimindeki tecrübelerin çoğu bireysel vaka raporlarına ve kısa vaka serilerine dayanmaktadır.

Aspergillus Endoftalmi Tedavisi Nasıl Yapılır?

Tavsiye.

51. Aspergillus endoftalmi'nin sistemik oral veya intravenöz vorikonazol artı intravitreal vorikonazol veya intravitreal AmB deoksikolat ile tedavi edilmesini öneririz. (güçlü öneri: zayıf kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Hematojen endoftalmi, immunocompromised veya olmayan hastalarda genellikle bir gözde ani görme kaybı olarak, retina nekrozuna neden olan ve vitreus humöre hızla yayılan subretinal lezyonlarla başlayarak kendini gösterir. Bir kaç gün boyunca yoğun bir vitrit oluşturur. Bir vitreal aspirate veya vitrektomi örneğinde , kültür ve smear üzerinde Aspergillus, genellikle A. fumigatus verir. Görme kaybı genellikle kalıcıdır ve enükleasyon sıklıkla ağrının giderilmesi için gereklidir. Intravitreal vorikonazol 100 μg veya intravitreal AmB deoxycholate 5–10 μg, sistemik vorikonazol ile kombine tedavide gerekli gibi görünmektedir. Pars plana vitrektominin sonunda intravitreal ilaç enjekte edilirse ilacın lokal konsantrasyonu daha düşüktür, AmB deoksikolat kullanıldığında retinal toksisitesi hakkında endişeyi azaltır. İntrakameral enjeksiyon (ön kamaraya enjeksiyon), arka kamaranın aspergillozunda rol oynamasa da, vorikonazol 100 μg'nin intrakameral enjeksiyonunun, Aspergillus keratitininde ön kamaraya uzatılmasının yararlı olduğu bildirilmiştir.

Paranazal Sinüslerin Aspergillozunda Cerrahinin Rolü Nedir?

Tavsiye.

52. Hem invaziv Aspergillus fungal sinüzitte hem cerrahinin hem de sistemik vorikonazolün veya AmB formülasyonunun lipit formülasyonunun kullanılmasını tavsiye ediyoruz, ancak tek başına cerrahi olarak çıkarılması paranazal sinüsün Aspergillus mantar topunun tedavisinde kullanılabilir. Drenajı iyileştirmek ve rekürrensi önlemek için sinüs ostomisinin genişlemesi gerekebilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Sinüsün komplikasyonsuz bir Aspergillus mantar topunda, >% 90'ı maksiller sinüste bulunur, klinisyenler mantar kürünü, tercihen küratif olan endoskopik teknikleri kullanarak çıkarmalıdır. Sinüs drenajını iyileştirmek için geniş bir maksiller antrostomi yapılır ve bazen mukozal invazyonun dışlanması için sinüs duvarının biyopsisi yapılır. Maksiller sinüs mantar topunun tedavisinde lokal veya sistemik antifungallerin rolü yoktur. Sfenoid sinüsün Aspergillus mantar topları, fungal invazyonu veya aşırı cerrahi debridmandan kavernöz sinüs içine invazyona neden olabilir. Sistemik antifungal tedavi, mukozal tutulum, sfenoid sinüsün mukozal bozulması veya kavernöz sinüse yayılma sorunu varsa tavsiye edilebilir. Paranazal sinüslerin AmB ile lokal olarak sulanması yararlı değildir çünkü topikal AmB dokulara girmez.

Bağışıklığı normal olan hastalarda paranazal sinüslerin granülomatöz veya kronik invaziv ve granülomatöz aspergillozu, sıklıkla proptozis veya beyne veya orbitaya uzanım nedeniyle ve şiddetli immün sistemi baskılanmış hastaların akut invaziv paranazal sinüzitinde teşhis edilir, cerrahi debridman ve sistemik antifungal tedavi önerilir. Bazen birden fazla cerrahi prosedür gereklidir ve trombositopeni çözüldükten sonra postoperatif kanama riskini azaltmak için kapsamlı debridman en iyi şekilde yapılır. Vorikonazol veya AmB'nin bir lipit formülasyonu tercih edilen tedavidir; morbidite ve mortalite yüksektir. 

Allerjik fungal rinosinüzit (AFRS) başka yerlerde tartışılmaktadır.

Aspergillus Endokardit, Perikardit ve Miyokardit Tedavisi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

53. Aspergillus endokarditte, embolik komplikasyonları ve valvüler dekompansasyonu önlemek amacıyla antifungal tedavi ile kombine erken cerrahi girişimi öneriyoruz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Başlangıç tedavisi olarak Vorikonazol veya AmB'nin lipid formülasyonu önerilmektedir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt). Enfekte bir valfin cerrahi olarak değiştirilmesinin ardından, ömür boyu antifungal tedavi düşünülmelidir (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Aspergillus endokarditin tanısı çoğu zaman zordur ve vakaların üçte bir oranında postmortem tanısı konulmasıyla hemen hemen her zaman geciktirilir. Ateş, yeni bir üfürün varlığı ve yeni nörolojik defisitler, kalp yetmezliği veya dispne gibi periferal emboli stigmataları en sık karşılaşılan klinik özelliklerdir ve bakteriyel endokarditte gözlenenlerden farklı değildir. Kan kültürleri hemen hemen her zaman negatiftir ve rezeke valvüler doku veya embolinin incelenmesi, tanıyı doğrulamanın en yaygın yoludur. The converse is not true; pozitif kan kültürlerinin, endokardit belirtmekten daha fazla kontamine olması daha olasıdır. 

GM gibi noninvaziv belirteçler pozitif olabilir, ancak hastalık bölgesi için spesifik değildir. Aort ve mitral kapaklar en sık enfekte olanlardır. Önceden valvüler anormallikler ve / veya önceki kapak operasyonu enfeksiyon için predispozandır, ancak intravenöz ilaç kullanımı ve diğer kardiyak prosedürler de predispozan faktörler olarak sunulmuştur. Aspergillus spp'ye sekonder olan vejetasyonlar genellikle büyüktür ve / veya pediküllerdir ve bu nedenle embolik komplikasyonlar özellikle büyük arterlerde yaygındır. Bu nedenle, hastalığın tam spektrumunu tanımlamak için teşhisi sırasında beynin görüntülenmesi ihtiyatlıdır. Ölüm oranları yüksektir (% 50-% 96). Aspergillus endokarditi için ortalama hayatta kalma süresi, bir çalışmada 11 gündü ve bu enfeksiyonun hızlı ve sıklıkla ölümcül seyrini göstermektedir. 

Kombine medikal tedavi ve kapak replasmanı, sonuçların iyileştirilmesinde, hastaların sonuçları üzerinde tek başına önemli bir etkiye sahip olup ve tek başına antifungal ajanlarla hastaları tedavi etme girişimlerinin nadiren başarılı olduğu girişimler vardır.

Vorikonazol veya lipozomal AmB (3–5 mg / kg / gün) birinci basamak ajanlar olarak önerilmektedir. Karşılaştırmalı veriler mevcut değildir; bununla birlikte olgu sunumları, olgu serileri ve hayvan modelleri bu ajanların Aspergillus enfektif endokarditte (IE) etkinliğini önermiştir. Kombinasyon tedavisi de kullanılabilir, ancak bu yaklaşımın üstünlüğüne dair bir kanıt sunulmamıştır. Aspergillus spp'ye sekonder IE'nin genel olarak zayıf sağkalımı, nüks oranlarına ilişkin mevcut verileri sınırlamaktadır. Fungal endokarditin diğer nedenlerinde, ilk tanıdan sonra ve hatta yıllar sonra nüks oluşabilir. Bu nedenle uzun süreli tedavi süreleri (> 2 yıl) ve yaşam boyu tedavi düşüncesi, olası nüks için sık klinik ve ekokardiyografik değerlendirmeyle birlikte düşünülmelidir.

Aspergillus perikarditi, aşağıdakilerin doğrudan uzantısının sonucu olarak ortaya çıkar: IPA'nın bitişik bir odağı, miyokardiyal lezyondan veya intraoperatif kontaminasyondan. Perikart tamponadı hızla gelişebilir ve hemodinamik bozulmaya ve kalp durmasına neden olur. Perikardiyosentez (pozitif kültür veya antijen testi ile), perikardiyektomi veya perikardiyal biyopsi ile tanı önerilir. Sonuçların optimize edilmesi girişimlerinde perikardiyal rezeksiyon veya drenaj ile kombine bir medikal ve cerrahi yaklaşım gereklidir.

Aspergillus miyokarditimiyokard enfarktüsü, kardiyak aritmiler veya miyoepikardit olarak kendini gösterebilir. Bu enfeksiyon genellikle dissemine hastalık bağlamında ortaya çıkar ve sistemik antifungal tedavi gerektirir. Ekokardiyografide intrakardiyak apse görülebilir, ancak diğer olgularda ekokardiyografik lezyon gözlenmez.

Aspergillus Osteomyelitis ve Septic Arthritis için Tedavi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

54. Uygun olduğunda, Aspergillus osteomyelitis ve artritisin tedavisi için vorikonazol ile birlikte cerrahi müdahale önerilmektedir. (güçlü öneri; ılımlılık kanıtı).

Kanıt Özeti.

Aspergillus osteomiyeliti 3 mekanizmadan biriyle oluşur: (1) travmaya, ameliyat veya epidural enjeksiyona sekonder inokülasyon; (2) plöropulmoner hastalıktan komşulukla yayılım; ya da (3) hematojene eşlik eden pulmoner enfeksiyon ya da intravenöz enjeksiyondan yayılır. Çoğu hastanın IA için geleneksel risk faktörleri vardır; Bununla birlikte, hastaların % 34'üne kadar belirgin bir predispozan faktör veya immünsüpresyon yoktur. Diskitli veya diskitsiz vertebral osteomiyelit en sık görülen formdur ve vakalar baskın olarak lomber vertebraları içerir. Sırt ağrısı en sık görülen klinik bulgudur, kord kompresyonuna bağlı nörolojik defisitlerle veya kifoz da gözlenir. BT ve / veya MRG ile tanısal görüntüleme, evreleme için ve ortopedik ve / veya beyin cerrahisi müdahalesi için bir kılavuz sağlamak için gereklidir. Teşhis, organizmanın kemik örneklerinden izole edilmesi veya bitişik sıvı topluluğunun aspire edilmesiyle doğrulanabilir. Önemli instabilite veya nöral kompresyona sahip olmayan ve hastalık progresyonu kanıtı olmayan olgularda, altta yatan immünolojik açıklığın düzeltilmesi koşuluyla tek başına antifungal tedavi yeterli olabilir;Bununla birlikte, kombine tıbbi ve cerrahi tedavi alan hastalarda olumlu sonuçların daha sık görüldüğü unutulmamalıdır. Spinal instabilite veya omurilik veya radiküler kompresyon veya apse formasyonu ile uyumlu semptomları olan olgularda antifungal tedavi ile kombinasyon halinde cerrahi dekompresyon önerilir. Cerrahinin tipi ve kapsamı bireyselleştirilmelidir. Vorikonazol başarılı bir kurtarma ve birincil tedavi, tek başına ya da cerrahi debridman ile kombinasyon halinde olarak kullanılmıştır ve dissemine aspergilloz durumlarda AmB üstün olduğu gösterilmiştir. Tarihsel deneyimler, AmB formülasyonlarının etkinliğini göstermiştir. İtrakonazol, AmB'nin bir seyrinin ardından kullanılmıştır. Aspergillus osteomyelitis tedavisinde posaconazole veya ekinokandinlerin kullanımında çok az deneyime sahiptir. Terapi en az 8 hafta sürdürülmeli, daha uzun süreler (> 6 ay) sıklıkla gereklidir.

Aspergillus artrit, immün sistemi baskılanmış hastalarda hematojen yayılmayla, immünocompeteen konaklarda enjeksiyon yoluyla veya doğrudan travmatik inoculation ile gelişebilir. Birçok durumda Aspergillus artrit, Aspergillus osteomiyelitinin bitişik bir odağından bir ektensiyomnu olarak ortaya çıkmaktadır. Başarılı bir şekilde tedavi edilen Aspergillus artrit vakalarının çoğu, kombine tıbbi tedaviye ve eklem ve / veya sinovektominin drenajına yanıt vermiştir. Tarihsel olarak, AmB formülasyonlannın artrit vakalarında etkinlik göstermiş olmasına rağmen, daha yeni veriler vorikonazol uygulandığında yanıt oranlarında bir iyileşme göstermiştir, ki bu da bu durumda önerilen antifungal ajandır.

Kütanöz Aspergilloz Tedavisi Önerileri Nelerdir?

Öneriler.

55. Deri lezyonları yaygın enfeksiyona yol açabileceğinden, birincil enfeksiyon odağı için değerlendirmenin yanı sıra vorikonazol ile tedavi edilmesini öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

56. Yanıklarda veya masif yumuşak doku yaralarında aspergillozis vakalarında antifungal tedaviye ek olarak cerrahi debridman önerilmektedir. (güçlü öneri; ılımlılık kanıtı).

Kanıt Özeti.

Kutanöz aspergillozis, immün sistemi baskılanmış konakçıda hematojen yayılma bağlamında gelişebilir veya travmatik veya nozokomiyal cihazla ilişkili enfeksiyon veya yanık kurbanları bağlamında ortaya çıkabilir ve heterojen bir hastalığı temsil eder. Kutanöz aspergillozisin başlangıç ​​lezyonları maküller, papüller, nodüller veya plaklar olarak görünebilir. Püstüler veya pürülan akıntısı olan lezyonlar genellikle yeni doğanlarda görülür. Enfeksiyonun giderilmesi için toraks cerrahisi veya torakoskopi gerektiren IPA'dan farklı olarak kutanöz aspergillozisin eradikasyonu oldukça az riskle gerçekleştirilebilir. Bu nedenle, primer kutanöz enfeksiyon için cerrahi müdahale, antifungal tedaviye yararlı bir yardımcı olabilir. Mikrobiyolojik tanının doğrulanması için biyopsi, aspergillozun diğer potansiyel patojenlerden (örn., Fusariosis, mucormycosis) ayırt edilmesi için gereklidir. Cilt biyopsisi lezyonun merkezinden alınmalı ve dermis ve deri altı dokularındaki damarları invaze olan hifleri görmek için istila biyopside subkutan yağa ulaşılmalıdır.

Aspergillus Peritonit Tedavisi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

57. Vorikonazol ile sistemik antifungal tedavinin eşlik ettiği periton diyaliz kateterinin derhal çıkarılmasını öneririz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Aspergillus peritonit, kronik ayaktan periton diyalizinin bir komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir. Her ne kadar Candida türleri, kronik ambulans periton diyalizi ve mantar peritonitini komplike eden fungal peritonitin en yaygın nedeni olsa da, tipik olarak bir bakteriyel peritonit atağı meydana gelirse de, Aspergillus türleri bu enfeksiyonun ek ve iyi bilinen bir nedenidir. Tanı, (1 →3) -β-D-glukan ve GM'nin periton sıvısında saptanmasıyla veya periton sıvısının kültürüyle doğrulanmasıyla önerilebilir. Nadir durumlarda peritoneal biyopsi gereklidir, ancak bu genellikle periton diyaliz kateterinin çıkarılması ile eş zamanlı olarak gerçekleştirilir. Diyaliz kateterinin çıkarılması fungal peritonit vakalarında önemlidir ve daha iyi sağkalım ile ilişkilidir. Kateterin hemen çıkarılamadığı durumlarda, bazı uygulayıcılar intraperitoneal AmB'yi vorikonazol ile birlikte kullanmaktadırlar, fakat intraperitoneal AmB uygulamasının kimyasal peritonitlere neden olabileceği ve bu panel tarafından önerilmediği kabul edilmelidir. Çoğu durumda kateter hemen çıkarılmalıdır. Kateter çıkarıldıktan sonra, sistemik antifungal tedavi gereklidir. İntravenöz AmB formülasyonları suboptimal ve çoğu durumda saptanamayan peritonal ilaç konsantrasyonları ile sonuçlanır. Vorikonazol ile 6–8 hafta boyunca sistemik tedavi, bu nedenle, başarılı raporlara ve kateter çıkarılması ile birlikte yeterli periton konsantrasyonlarına dayanarak önerilmektedir. Posakonazol ve ekinokandinler, fungal peritonitte diğer nedenlerden başarıyla kullanılmıştır ve Aspergillus peritonitinde kurtarma tedavisi olarak kullanılabilir. Tedaviden sonra, az sayıda hasta periton diyalizine başarılı bir şekilde dönebilir.

Özofagus, Gastrointestinal ve Hepatik Aspergilloz Tedavisi Önerileri Nelerdir?

Öneriler.

58. Vorikonazol ve cerrahi konsültasyonda kanama, perforasyon, obstrüksiyon veya enfarktüs komplikasyonlarını önlemeye yönelik girişimlerde öneriyoruz. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

59. Vorikonazol veya AmB'nin lipid formülasyonunu hepatik aspergillozis  antifungal tedavi için başlangıç ​​tedavisi olarak öneriyoruz. Ekstrahepatik veya perihepatik biliyer tıkanıklık veya medikal tedaviye cevap vermeyen lokal lezyonlar için cerrahi müdahale düşünülmelidir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Özofagus ve gastrointestinal sistemin aspergillozisi, yaygın dissemine IA olgularında nispeten yaygındır. Aslında otopsi çalışmalarında özofagus ve gastrointestinal sistem tutulumu en yaygın üçüncü enfeksiyon bölgesidir. Hastalık hematojen yayma ya da yutma yoluyla ortaya çıkabilir ve bazı yazarlar kesin olarak gösterilmemiş olmakla birlikte, gastrointestinal sistemi Aspergillus spp için potansiyel bir giriş kapısı olarak önerdiler. Az sayıda iyi belgelenmiş vaka yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir ve tanı nadiren antemortem konulmaktadır. Özofagus ve gastrointestinal aspergillozis için veri azlığı nedeniyle, optimal tedavinin açık bir göstergesi yoktur ve rasyonel bir yaklaşım hem tıbbi hem de cerrahi tedaviyi birleştirmektir.

Hepatik aspergilloz, tek veya çoklu hepatik lezyonlar olarak ortaya çıkabilir. Karaciğere yayılmanın, gastrointestinal sistemden portal venöz sistem yoluyla veya genel ve yaygın sistemik yayılımın bir bileşeni olarak meydana geldiği düşünülmektedir. Aspergillus spp'ye sekonder kolanjit son derece nadirdir, ancak biliyer cerrahiyi takiben tanımlanmıştır. Terapötik müdahalelerin raporları sınırlıdır. Karaciğer apseleri için medikal tedavi etkili olabilir ve cerrahi rezeksiyon ihtiyacını engelleyebilir.

Renal Aspergillosis Tedavisi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

60. Renal aspergilloz için medikal ve ürolojik tedavi yaklaşımını öneriyoruz. Bir veya her iki üreterin tıkanması, mümkünse dekompresyon ve AmB deoksikolatın lokal damlatılmasıyla yönetilmelidir. Parenkimal hastalık en iyi vorikonazol ile tedavi edilir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Renal aspergillozis, genellikle hematojen yayılımın bir sonucu olarak tek veya çoklu parankimal apseler olarak gelişebilir veya böbreğin pelvisinde bir mantar topu olarak ortaya çıkabilir. Aspergillozun bu formu hematuriye, mantar topundan üreteropelvik tıkanıklığa, çevre dokulara ek olarak perinefrik apseye veya fungal elementlerin idrara geçmesine neden olabilir. Yönetim raporları bireysel vakalarla sınırlıdır. Apse, göreceli olarak küçükse tek başına medikal tedavi başarılı olabilir. Daha büyük apse yönetimi, cerrahi drenaj gerektirebilir. Mikrodalga ablasyon, zayıf bir cerrahi aday olarak kabul edilen tek bir hastada antifungal tedaviye ek olarak başarıyla kullanılmıştır. Nefrektomi sadece son seçenek olarak yapılmalıdır. Vorikonazol, posakonazol, itrakonazol, AmB formülasyonları ve ekinokandinler, kötü idrar konsantrasyonları sergilemektedir. AmB deoxycholate ile bir nefrostomi tüpü yoluyla irrigasyon, yüksek lokal konsantrasyonlara izin verir ve bu yolla verildiğinde absorbe edilmez ve nefrotoksik değildir. Bu nedenle böbrek pelvisinin aspergillozunda yararlı olabilir, ancak parankimal hastalıkların tedavisinde bir rolü yoktur.

Aspergillus Kulak Enfeksiyonlarında Tedavi Rejimleri Nelerdir?

Öneriler.

61. Otomikoz olarak da adlandırılan non-invaziv Aspergillus otitis eksterna, dış işitme kanalının mekanik temizliği, ardından topikal antifungaller veya borik asit ile tedavi edilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

62. Klinisyenlerin kulağın IA'sını genellikle ameliyatla kombine edilen uzun süreli sistemik vorikonazol tedavisi ile tedavi etmelerini öneriyoruz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Sağlıklı kişilerde yaygın olan otomikozu, nadir görülen ve bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde ve diyabetik bireylerde ortaya çıkan kualk IA ayırmak önemlidir. Otomikoz olarak, Aspergillus türleri, genellikle Aspergillus niger, bir dış kulak kanalında buşon ve dökülmüş hücreler üzerinde büyür ama lining invaze etmez. IA, dış kulak kanalı, orta kulak, mastoid veya temporal kemiğin petrous kısmını içerebilir. Dış kulak yolunda invazyon başladığında, enfeksiyon malign otitis eksternaolarak adlandırıldı. Doku invaziv Aspergillus otitis, genellikle cerrahi debridmandan önce, tercihen vorikonazol ile uzun süreli sistemik antifungalle tedavi edilmelidir. Candida, Aspergillus, ya da diğer küfler ile orta kulak ve mastoid kolonizasyonu genellikle çok sayıda cerrahi prosedürler ve antibakteriyel ajanların çoğu kürünü takiben, perfore bir tympanic membrane varlığında kronik otitis media hastalarda ortaya çıkabilir. Doku invazyon kanıtı olmadığında, kolonizasyonun tedavi edilmesini önermiyoruz.

Aspergillus Keratit için Tedavi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

63. Klinisyenlerin Aspergillus keratitini topikal natamisin% 5 oftalmik süspansiyon veya topikal vorikonazol ile tedavi etmelerini öneririz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Klinisyenler Aspergillus keratitini topikal natamisin % 5 oftalmik süspansiyonla tedavi etmelidir. Fungal keratitin serileri ve randomize klinik çalışmalarında, topikal vorikonazol % 1'inin natamisin'e göre daha düşük olduğu, ancak Fusarium keratitinin, farklılığın çoğunu oluşturduğu görülmüştür. İnfüzyon için Vorikonazol, su ile % 1 oranında sulandırılarak, Aspergillus keratit için makul bir alternatiftir. Tanı, smear ve korneal kazıma kültürü ile doğrulanmalıdır. Konfokal mikroskopi ve anterior segment koherens tomografi, terapötik yanıtı izlemek için yararlıdır. Oftalmologlar, topikal tedaviye cevap vermeyen hastalar için penetran keratoplastiyi düşünmelidir, ancak korneal limbusa uzanan lezyonları olan , korneal perforasyon veya hipopyonlu olan hastalarda nüks riski yüksektir.

Aspergillus Bronşitin Transplantasyon Yapmamış Nüfusta Nasıl Teşhis Edilmesi ve Tedavi Edilmesi Gerekiyor?

Öneriler.

64. Aspergillus bronşit tanısının, transplant olmayan hastalarda Aspergillus spp'nin solunumsal sekresyonlarda, genellikle balgamda, solunum yolu örneklerinde hem PCR hem de GM ile saptamak kültürden çok daha duyarlı olduğundan öneririz. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

65. TDM ile oral itrakonazol veya vorikonazol ile tedavi önerilmektedir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Aspergillus, genellikle CF veya bronşektazinin bir komplikasyonu olarak görülen akut veya kronik bronşitin bir sebebidir. Klinik özellikleri KF'de ayırt edici değildir, fakat FEV1'de ABPA veya Aspergillus sensitizasyonu olmayanlara göre daha hızlı bir düşüş içerir. KF'li yetişkinlerin yaklaşık % 30'unu etkiler. Hastalar, sıklıkla tekrarlayan akut bronşit ve yoğun balgam tıkanıklığı ve nefes darlığı ile başvururlar. Ara sıra hastalar, acil bronşiyal tuvalete ihtiyaç duyan mukosid impaksiyonu veya “plastik bronşit” olarak adlandırılırlar. Aspergillus'un hava yolu salgılarında kültür, PCR veya GM ile belirlenmesi tanıda önemlidir ve artmış Aspergillus IgG serolojisi tanının destekleyicisidir. Birkaç Aspergillus türü suçlanabilir. Antifungal tedavinin hem CF hem de bronşektazide organizmaların yükünü azaltarak ve dolayısıyla inflamatuar immün yanıtı azaltarak yardımcı olması muhtemeldir, ancak bu sistematik olarak incelenmemiştir. Itrakonazol veya vorikonazol, birinci basamak ajanlardır. Bir azol ajanından başarısız olan hastalar farklı bir azole yanıt verebilir. Antifungal tedavi sırasında iyileşme sonrası relaps yaygındır; Semptom kontrolü için uzun süreli baskılayıcı tedavi gerekebilir. Triazol antifungal direnci belgelenmiştir ve bu nedenle duyarlılık testi değerlidir. İnhale antifungal tedavinin rolü belirsizdir.

İNVAZİV ASPERGİLLOZİSİN PROFİLAKSİSİ

V. Tavsiye Edilen Profilaktik Rejimler, Kim Almalı ve Breakthrough Enfeksiyonu Nasıl Yönetilmelidir? Aspergilloza Karşı Antifungal Profilaksi Hangi Hastalarda Kullanılır?

Tavsiye.

66. Posaconazole profilaksisi (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt), vorikonazol (güçlü öneri; orta derecede kaliteli kanıt) ve / veya mikroafungin (zayıf öneri; düşük kalitedeki kanıt) IA için riski yüksek olanlarda uzun süreli nötropeni sırasında öneriyoruz. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt). Kaspofungin ile profilaksi de muhtemelen etkilidir (zayıf öneri; düşük kaliteli kanıt). İtrakonazol ile profilaksi etkilidir, ancak tedavi, emilim ve tolere edilebilirlik ile sınırlanabilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Triazoller, eş zamanlı triazol birlikte uygulanarak potansiyel olarak zehirli seviyelere sahip oldukları bilinen diğer ajanlarla birlikte kullanılmamalıdır. (örneğin, vinka alkaloidler ve diğerleri (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Kötü işleyen nötrofiller (örn. Aplastik anemi ve varyantları, MDS), tekrarlayan ve / veya uzamış nötropeni ile akut lösemi veya nakil öncesinde İA öyküsü olan hematolojik bozukluklar, İA için anlamlı risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Oral posaconazol solüsyonunun 2007 büyük randomize klinik çalışması, kemoterapi gören AML ve MDS hastaları arasında IA'nın önlenmesinde flukonazol veya itrakonazole karşı üstünlüğünü göstermiştir. Bu çalışma, posakonazol kolundaki hastalar için daha yüksek bir sağkalım olduğunu göstermiştir, buna rağmen, flukonazol / itrakonazol kolu ile karşılaştırıldığında, posakonazol alıcıları arasında daha fazla toksisite görülmüştür. Önceki bir çalışma, allojenik HSCT alıcılarında vorikonazol veya flukonazol profilaksisini karşılaştırmıştır; Her iki kol da GM ölçümleriyle izlendi. Aspergillus enfeksiyonları, flukonazol profilaksisine kıyasla vorikonazol ile daha seyrek görülmekle birlikte, 180 günlük mantarsız sağkalım ve genel sağkalım farklı değildi. Bir başka çalışmada, bir inşaat riski sırasında yaklaşık 3 haftalık nötropenisi olan lösemi hastaları için profilaksi olarak vorikonazol kullanıldı; profilaksi alan hastalarda daha az aspergilloz görülmüştür. Vorikonazol çocuklar arasında farklı dozlama gerektirmesine rağmen profilaksi olarak da kullanılmıştır. Vorikonazol çocuklarda dikkatli izleme gerektirir. Vorikonazol profilaksisi alan hastalar, hem Aspergillus hem de Aspergillus olmayan fungal patojenler için, bu maddeye karşı doğal dirençli olanlar için risk altındadır.

Mikafungin veya flukonazol profilaksisini karşılaştıran 2004 büyük, randomize profilaksi denemesi, tedavi başarısının kompozit sonlanım noktasının, mikroutungin profilaksisi alan hastalar arasında anlamlı derecede daha iyi olduğunu bulmuştur, çünkü nötropeni sırasında daha az ampirik AmB tedavisi (% 15.1'e karşı% 21.4), daha az enfeksiyöz mantar enfeksiyonu (% 1.6'ya karşı% 2,4) ve mikafungin profilaksisi alan kişilerde daha az maya kolonizasyonu vardır. Azalmış aspergillozis enfeksiyonlarına doğru bir eğilim vardır (% 0.2'ye karşı% 1.5), fakat mikrofaungin, aspergillozun profilaksisi için FDA tarafından onaylanmadı.

Klinik pratikte, günlük intravenöz tedavisi gereksinimli echinocandins bir zamanda oral azol tedavisine bir değişime yol açabilir, ancak klinik çalışmalarda çalışılmamıştır ve bu ajanlar triazoller ile kontrendike olan ilaçlar kullanılacaksa (örneğin siklofosfamid veya . vincristin benzerleri) profilaksi için yararlı olabilir.

Caspofungin daha küçük ortamlarda çalışılmıştır. Kaspofunginin etkinliği ve güvenliği, düşük bir IFI insidansı durumunda diğer profilaktik rejimlere benzerdi. İtrakonazol etkili olabilir, ancak etkinlikle ilgili çeşitli prospektif çalışmaların sonuçları sınırlıdır, çünkü çalışma tasarımları aspergilloz için önemli risk altındaki hastaları içermemiştir. Itrakonazol oral kapsüllerin düzensiz biyoyararlanımı vardır. HSCT için ikame rejimi sırasında itrakonazol siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında transplantla ilişkili mortalitede bir artış olduğu için, kök hücre ürün infüzyonu sonrasına kadar azol dozlaması geciktirlir.

Hematolojik malignitelerde antifungal profilaksinin daha önceki çalışmaları, birkaç büyük meta-analizde özetlenmiştir. Primer olarak Amb deoksikolat veya profilaksisi için AmB deoksikolat ya da lipozomal formülasyonlarını araştıran çalışmalar arasında, çoğu tarihsel olarak kontrol altına alınmış ve bazıları İD'de bir azalma önermiştir. Polen tedavisi kullanan çeşitli prospektif, randomize çalışmalar, IFI sayısında bir azalma olduğunu göstermiştir, ancak hiçbiri prospektif, randomize bir çalışmada IA'nın anlamlı bir azalmasını göstermemiştir. Aerosol haline getirilmiş AmB formülasyonlarının, özellikle akciğer transplant alıcılarında IPA insidansını azalttığı gösterilmiştir.

Graft-Versus-Host Hastalığı Olan Hastalara Önerilen Profilaktik Rejimler Nelerdir?

Öneriler.

67. IA için yüksek risk altında olan GVHD'li allojenik HSCT alıcıları için posakonazol ile profilaksi önermekteyiz. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt). Diğer küf aktif azollerle profilaksi de etkilidir. Vorikonazol, yüksek riskli hastalarda IA'ya karşı profilaksi için yaygın olarak kullanılır ancak klinik çalışmalarda daha iyi sağkalım göstermemiştir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). İtrakonazol ile profilaksi, tolere edilebilirlik ve emilim ile sınırlıdır. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

68. GVHD ile ilişkili kronik immünsüpresyon hastalarında immünsüpresyon süresi boyunca antifungal profilaksinin devam etmesini öneriyoruz. (> 2 hafta boyunca> 1 mg / kg / gün prednizonun kortikosteroid eşdeğeri ve / veya  lymphocyte-depleting agents gibi başka anti-GVHD tedavilerinin kullanımı veya refrakter GVHD için TNF-α inhibisyonu). (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

HSCT alıcılarında GVHD sırasında posaconazol profilaksisi ile yapılan randomize bir klinik çalışma, herhangi bir küf aktivitesine sahip olmayan flukonazol kullananlara kıyasla, posaconazol alıcılarında kanıtlanmış ve muhtemel IFI'lerde ve toksisitede anlamlı bir azalma saptamıştır. Bu tarihten itibaren, posaconazole uzatılmış salgılama tabletleri piyasaya çıktı ve birçok merkezde oral solüsyon kullanımını değiştirdi ve klinik olarak ilişkili hepatotoksisite olmaksızın serum posaconazole seviyelerini daha da geliştirebilir.

Allogeneik transplant sonrası vorikonazol profilaksisi ile ilgili 2010 büyük, randomize bir klinik çalışma GVHD olanlarda olduğu gibi yüksek riskli hastalar için 180. güne antifungal profilaksiyi sürdürmüştür. Aspergillus enfeksiyonları vorikonazol ile flukonazoldan daha az sıklıkta görülürken, mantarsız sağkalım ve genel sağkalım farklı değildi. Vorikonazol, özellikle GVHD için kortikosteroid tedavisi sırasında eklendiğinde etkili profilaksi sağladı. Vorikonazol ayrıca çocuklarda transplantın başlangıcından itibaren profilaksi olarak değerlendirilmiş ve akut GVHD olan hastalar için devam edilmiştir. Akut GVHD, bu ortamda dikkatli izleme gerektiren vorikonazole atfedilebilen hepatotoksisite için bir risk faktörüdür. Diğer popülasyonlarda olduğu gibi GVHD sırasında Aspergillus'a karşı profilaksi için itrakonazol kullanımı düzensiz biyoyararlanım ve ilaç toksisitesi ile komplike hale gelmektedir. Vorikonazol veya itrakonazol profilaksisi alan hastalar, bu ajana aslen dirençli olan hem Aspergillus hem de non-Aspergillus fungal patojenler için risk altındadır.

Akciğer Transplant Hastalarında Antifungal Profilaksi Önerileri Nelerdir?

Öneriler.

69. Akciğer transplantından 3 ila 4 ay sonraya kadar Varikonazol veya itrakonazol gibi sistemik bir triazol veya inhale edilen bir AmB ürünü ile antifungal profilaksiyi öneririz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

70. Akciğer transplant alıcıları için akciğer öncesi veya sonrası akciğer transplantasyonu, eksplante edilmiş akciğerlerde bulunan küf enfeksiyonları, sinüsün mantar enfeksiyonları ve tek akciğer transplant alıcıları için inhale edilen AmB'ye göre sistemik vorikonazol veya itrakonazol önerilmektedir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt). 

71. Tymoglobülin, alemtuzumab veya yüksek doz kortikosteroidler ile immünsupresyon artırımını alan akciğer transplant alıcıları için antifungal profilaksiyi yeniden başlatmanızı öneririz. (güçlü öneri; orta-kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Akciğer transplant alıcıları için antifungal profilaksi birçok merkezde yaygındır ancak evrensel olarak kullanılmamaktadır. Ayrıca profilaksi (inhalasyon veya sistemik) tipleri, kullanılan antifungal ajanlar ve profilaksi süreleri de değişmektedir. Bugüne kadar, akciğer transplant alıcıları arasında antifungal profilaksinin uzun dönem yararını değerlendiren prospektif karşılaştırmalı çalışmalar bulunmamaktadır. Geçmiş kontrollere sahip retrospektif ve gözlemsel çalışmalar, antifungal profilaksi alan hastalarda IFI'ların daha düşük oranlarda olduğunu göstermiştir. Bu verilerden yola çıkarak, transplantasyondan sonra hasarlı hava yollarının varlığı, akciğer transplantını takiben yüksek düzeyde immünosüpresyon ve IFI'lerin kötü sonuçları göz önünde bulundurulmalı ve erken posttransplant döneminde antifungal profilaksi düşünülmelidir.

Aerosol haline getirilmiş AmB formülasyonlarının akciğer transplant alıcılarını pulmoner fungal enfeksiyonlardan koruduğu gösterilmiştir. AmB'nin bir formülasyonunun diğerlerinden daha üstün olduğuna dair bir kanıt yoktur, ancak AmB deoksikolat, öksürük, bronkospazm, tat bozukluğu ve bulantı dahil olmak üzere ilacın verilmesinde zorluk gibi diğer formülasyonlardan daha fazla yan etki ile ilişkilidir. AmB'nin lipid formülasyonlarının uzun doku yarı ömrü ayrıca daha az sıklıkta uygulamaya izin verir. İnhale edilen AmB'nin bir avantajı, sistemik yan etkilerin ve / veya ilaç-ilaç etkileşimlerinin olmamasıdır; Bir dezavantaj, ekstrapulmoner fungal enfeksiyonların önlenememesidir. Sistemik vorikonazol ve itrakonazol da IFI'yi önlemede etkilidir. Bugüne kadar, bir ajanın diğerine üstün olduğunu gösteren kanıt yoktur. Azole profilaksisi, kalsinörin inhibitörleri ve karaciğer toksisitesi ile ilaç etkileşimleri ile komplike hale gelmektedir. Antifungal profilaksinin allogreftin çevreye maruz kalması nedeniyle sadece IFI'nin başlangıcını geciktirebileceği ve hastaların nispeten yüksek dozlarda immünosüpresyon ömürleri boyunca muhafaza edildiğine dikkat edilmelidir.

İnhale AmB'nin sistemik bir küf aktif antifungal ile karşılaştırılmasının karşılaştırılmasında, sistemik vorikonazol veya itrakonazolün (1) Aspergillus veya diğer patojenik küflerle transplant öncesi veya sonrası kolonize edilmiş hastalar; (2) eksplante akciğerlerde bulunan küf enfeksiyonları kanıtlanmış hastalar; (3) sinüste mantar enfeksiyonu kanıtı olan hastalar; ve (4) tek akciğer nakli alıcıları için düşünülebilir. Geri kalan hastalar için, inhale edilen AmB veya sistemik vorikonazol veya itrakonazol eşit derecede etkili olabilir. Birçok hastada gastrointestinal veya beslenme sorunları olduğu ve gastroözofageal reflü için rutin posttransplant profilaksisi olarak proton pompa inhibitörü aldığı için, posaconazol solüsyonu akciğer transplantasyonu sonrası erken dönemde profilaksi için uygun olmayabilir. Transplantasyondan hemen sonra profilaksi için posaconazole intravenöz veya tablet formülasyonlarının etkinliği ve güvenilirliği hakkında veri yoktur. Akciğer transplantasyonu sonrası 3-4 aydan fazla devam eden antifungal profilaksi için bir yarar sağlanamamıştır. Bu yüksek risk döneminin ötesinde, antifungal profilaksiyi sadece timoglobulin ya da alemtuzumab gerektiren ciddi reddetme veya yüksek doz ve uzun süreli kortikosteroid kullanımı önermekteyiz.

Akciğer Olmayan Solid Organ Nakli Alıcılarında Antifungal Profilaksi Önerileri Nelerdir?

Tavsiye.

72. SOT alıcılarında enfeksiyonun kurumsal epidemiyolojisine ve bireysel risk faktörlerinin değerlendirilmesine dayalı olarak profilaktik stratejiler önermekteyiz. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt). 

Akciğer transplant alıcıları dışındaki rutin anti-Aspergillus profilaksisi ihtiyacını karşılamak için prospektif çalışmalar bulunmamaktadır. Kardiyak (ön transplant kolonizasyonu, reoperasyon, CMV enfeksiyonu, böbrek fonksiyon bozukluğu, kurumsal salgın), karaciğer (fulminant hepatik yetmezlik, reoperasyon, yeniden transplantasyon veya böbrek yetmezliği) ve kurumsal salgınlarla ya da uzun süreli veya yüksek doz kortikosteroid ile diğer risk faktörleri tanımlanmıştır. Bu hastalarda profilaksinin optimal süresi bilinmemektedir.

Kanıt Özeti.

İnvaziv Aspergillus enfeksiyonu tüm SOT alıcılarının % 19'una kadar varan bir oranda meydana gelmektedir ve son mortalite tahminleri yaklaşık % 22'dir. Enfeksiyon insidansı, karaciğer alıcıları (% 1-% 9.2), kalp (% 1-14), böbrek (% 0,7-% 4) ve pankreas % 3.4 gibi organ nakli ile değişmektedir. Genel olarak ve özellikle Aspergillus enfeksiyonları için IFI için riskler, organ retransplantasyonu (karaciğer), renal replasman tedavisi (karaciğer ve böbrek) ile transplantasyon sonrası renal veya karaciğer yetmezliği, yeniden eksplorasyon (karaciğer ve kalp), Aspergillus spp (kalp) ile eşzamanlı kolonizasyon, eşzamanlı CMV enfeksiyonu (karaciğer ve kalp), hepatit C enfeksiyonu (karaciğer) ve steroid bazlı rejimler. Organ alıcıda genel immün baskılama yoğunluğu ve sistemik hastalığın (malnütrisyon, hipogamaglobulinemi ve lökopeni) kronikliği IFI için genel bir risktir. Lenfosit depletion ile birlikte pulse doz kortikosteroid tedavisi Aspergillus kolonize bireyde dikkate değer bir risktir. Enfeksiyonlar, nakilden erken (ilk ay) ve geç (ortalama yaklaşık 184 gün) sonra ortaya çıkma eğilimindedir. Hedeflenen antifungal profilaksi, immün baskılayıcı rejime ve enfeksiyonların lokal epidemiyolojisine göre değişir.

BREAKTHROUGH ENFEKSİYONU YÖNETİMİ

Breakthrough Aspergillosis Nasıl Yönetilmelidir?

Tavsiye.

73. Enfeksiyon ve lokal epidemiyolojinin şiddeti ve şiddetini dikkate alan bireyselleştirilmiş bir yaklaşım önermekteyiz. Prensip olarak, periferik akciğer lezyonları için bronkoskopi ve / veya BT kılavuzluğunda biyopsi ile spesifik bir tanı koymaya yönelik agresif ve hızlı bir girişimi öneriyoruz.

TDM, küf aktif triazol alan hastalar için mevcutsa, serum azol düzeylerinin dokümantasyonu doğrulanmalıdır. Antifungal tedavi, Aspergillus aktivitesi ile ampirik olarak alternatif bir antifungal sınıfına dönüştürülmelidir. Diğer hususlar, uygulanabilir ise altta yatan immünsüpresyonun azaltılmasını ve herhangi bir Aspergillus izolatının hastadan kurtarılmış duyarlılık testini içerir. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt).

Kanıt Özeti.

Breakthrough aspergillosis tipik olarak antifungal profilaksi durumunda ortaya çıkar. Bu hastaları idare etmenin en iyi yolu üzerinde organize bir deneyim yetersizliği vardır. Belgelenmiş Breakthrough aspergillozis, küf etkili profilaksi alan modern “gerçek hayat” serilerinde hastaların % 3'ünden daha fazla olmamakla seyrek olarak ortaya çıkar. Hasta, küf dışı aktif profilaksi (örn., Flukonazol) ortamında Breakthrough aspergillozis geliştirirse, profilaksi olmadığında İA tedavisi için aynı yaklaşımı öneriyoruz. Küf-aktif profilaksi (posakonazol, vorikonazol, itrakonazol, ekinokandinler) ortamında Breakthrough aspergillozis gelişen bir hastada, hasta koşullarına ve komorbiditelere bireysel olarak uyarlanmış bir “kurtarıcı” tedavi planı gereklidir. Tipik bir yaklaşım, geniş spektrumlu antifungal tedavinin teşhisi konulana ve tedaviye bir yanıt belgelenene kadar uygulanmasıdır. Önceden vorikonazol üzerinde belirgin Breakthrough aspergillozu olan hastalar için, özellikle mukormikozun görüldüğü merkezlerde, AmB' lipit formülasyonu (3-5 mg / kg / gün) önerilmektedir. Breakthrough aspergillozis için antifungal rejimlerin seçimi için lokal epidemiyoloji bilgisi gereklidir. Vorikonazol profilaksisi sırasında Breakthrough aspergillozisli hastalarda, posaconazole'nin aktivitesini koruduğunu gösteren sınırlı veriler vardır. Posakonazol profilaksisi sırasında Breakthrough aspergillozisli hastalarda, vorikonazol veya isavukonazol gibi kurtarıcı tedavi olarak alternatif bir triazolun kullanılması bazı veriler vardır. Breakthrough aspergillosis için kombinasyon antifungal tedavisinin yararları bilinmemektedir. Kombinasyon terapisini kullanmak için bir karar verilirse, hastaya başlangıçta aspergilloz teşhisi konduğunda tedavi için aldığı antifungalden farklı sınıflardaki antifungal ajanların bir kombinasyonunun ilk kullanımını destekliyoruz. Geniş farmakokinetik değişkenliğe eğilimli olabilen, özellikle triazol antifungalleri için serum çukur antifungal düzeylerinin dokümante edilmesi, Breakthrough aspergillosis hastasının değerlendirilmesine yardımcı olabilir. Birkaç vaka serisi, “terapötik olarak yeterli” vorikonazol maruziyetinde (son zamanlarda> 1 μg / mL) Breakthrough aspergillozisin aspergillozis üzerinde Breakthrough mukormikoz tanısını destekleyebileceğini bildirmiştir. Bazı ülkelerde, multitriazole dirençli Aspergillus türleri ile birlikte gelişen aspergillozis tanımlanmıştır, ancak bu suşların Amerika'daki birçok merkezde yaygınlığı bilinmemektedir. Posaconazol çözeltisinin intravenöz ve uzatılmış salımlı tabletlerle değiştirilmesi, aşırı düşük serum konsantrasyonlarının sıklığını azaltabilir. TDM'nin, uzatılmış salım veya intravenöz posaconazol formülasyonları veya isavukonazol ile faydalı veya gerekli olup olmadığını ele almak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tanı, BT'nin atipik lezyonlar gösterebilmesine küf aktif ajanlara maruziyet öncesi hastalarda serum GM sıklıkla negatif veya “düşük pozitif” olmasına rağmen, göğüs ve sinüs BT ve Aspergillus GM'in erken kullanımını gerektirmektedir. Bu hastalarda bronkoskopi verimi düşük olsa da, Breakthrough aspergillozunu simüle eden koenfeksiyonlar nadir olamdığından önerilir. Ayrıca, son veriler BAL'daki GM veriminin bir küf aktif madde varlığından etkilenmediğini göstermektedir. Aspergillus pnömonisi olan bir hastada Aspergillus büyümesi söz konusu olduğunda, kültürlenmiş izolatın duyarlılığını belgelemek ihtiyatlı olacaktır, çünkü hasta ilk tedavi fazı tamamlandıktan sonra bir triazol antifungal ile sekonder profilaksiye ihtiyaç duyacaktır.

VI. Hastalar Ne Zaman Tedavi Edilmelidir? Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplant Alıcıları ve Akut Miyelojen Lösemili Hastalarda Ampirik ve Preemptif Stratejiler İçin Hangi Stratejiler Önerilmektedir?

Öneriler.

74. Ampirik antifungal tedavi, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen ateşli olan uzun süreli nötropenisi olan yüksek riskli hastalar için önerilmektedir. Antifungal seçenekler arasında bir Amb lipid formülasyonu (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt), bir ekinokandin (kaspofungin veya micafungin) (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt) veya vorikonazol (güçlü öneri; orta kalitede kanıt) bulunur.

75. Diğer bulgular şüphelenilen bir IFI olduğunu göstermedikçe, kısa süreli nötropeninin(nötropeni süresi <10 gün) olması beklenen hastalarda ampirik antifungal tedavi önerilmemektedir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). 

76. Asemptomatik veya ateşli yüksek riskli hastalarda antifungal tedaviyi yönlendirmek için GM veya (1 →3) -β-D-glukan gibi serum veya BAL fungal biyobelirteçlerin kullanımı (sıklıkla preemptif veya biyo-marker-odaklı antifungal tedavi olarak adlandırılır) gereksiz antifungal tedaviyi azaltabilir. Preemptif yaklaşım, hayatta kalma konusunda ödün vermeden daha belgelenmiş IPA vakalarına neden olabilir ve ampirik antifungal tedaviye alternatif olarak kullanılabilir. (güçlü öneri; orta kaliteli kanıtlar).

77. Güçlü bir şekilde IPA şüphesi olan hastalarda antifungal tedavinin erken başlatılması, bir tanı değerlendirmesi yapılırken garanti edilir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

78. Küf aktif azol profilaksisi veya empirik baskılayıcı tedavi bağlamında şüpheli veya belgelenmiş Breakthrough IPA'nın yönetimi klinik çalışma verileriyle tanımlanmamıştır, ancak başka bir ilaç sınıfına geçiş önerilmektedir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Bu alan IDSA'nın ilgili 2010 kılavuzunda gözden geçirilmiştir. Ulusal Kanser Enstitüsü ve EORTC'den alınan ilk raporlar, IA ve diğer IFI'ların tedavisi için erken tedaviye başlamanın önemini vurguladı. Bu küçük randomize, plasebo olmayan, açık etiketli çalışmalar, geniş spektrumlu antibakteriyel tedaviye rağmen persistan ateşi olan yüksek riskli nötropenik hastaların, açık bir IFI gelişme riskinin arttığını, ampirik antifungal tedavi açık IFI'ların sıklığını azalttığını göstermiştir. Tüm AmB formülasyonları etkili olmakla birlikte, nefrotoksisite ve infüzyon reaksiyonları ortaya çıkar ve risk formülasyona göre değişir, AmB deoksikolat  en büyük risk ve lipozomal AmB riski en az olan formülasyondur.

Lipozomal AmB ve itrakonazol, AmB deoksikolattan daha etkili ve daha az toksiktir ve caspofungin, randomize çalışmalarda lipozomal AmB kadar etkili olmuştur. Diğer ekinokandinler bu endikasyon için daha az çalışılmış olmasına rağmen, komite tüm ekinokandinleri terapötik olarak eşdeğer olarak kabul etmektedir. Vorikonazol ile lipozomal AmB arasında yapılan randomize bir çalışma, genel popülasyon için non-inferiordur, ancak yüksek riskli nötropenik popülasyonda lipozomal AmB ile karşılaştırılabilir olmuştur ve bu durum, ortaya çıkan IA oranındaki önemli bir azalmayla birlikte olmuştur. Düşük riskli nötropenik hastaların aksine, uzun süreli nötropeni (nötropeni süresi> 10 gün) olan hastalarda ampirik antifungal tedavi en faydalı görünmektedir. Bir randomize çalışma, ilk nötropenik ateşin başlangıcında başlatılan antifungal tedaviyi, lösemik ve allojenik HSCT hastalarında 96 saatlik ateşin ardından başlayanlarla karşılaştırdı; IFI oranlarında fark yoktu. Antifungal tedavi başlangıcı genellikle geniş spektrumlu bir antibiyotik rejimi ile 4-7 gün sonra sürekli açıklanamayan ateş için önerilir. Bir denemede, 4 gün içinde başlatılma, 8 gün içinde başlatmadan daha yüksek yanıt oranlarına ve defervesansa daha kısa sürede bir eğilim ile ilişkilendirilmiştir. Ampirik antifungal tedavinin kullanımı hala mümkün olan yerlerde mikrobiyolojik bir tanı koymak için kapsamlı bir yaklaşımı desteklemektedir.

Persiste ateş, bir IFI tanısı için zayıf bir özgüllüğe sahiptir ve ampirik antifungal tedavi, antifungal tedavinin endike olmadığı hastaları ortaya çıkarabilir.

Asemptomatik risk altında olan hastalarda veya açıklanamayan nötropenik ateşi olan hastalarda başlangıç ​​IFI'lerini saptamak için invaziv olmayan tanıların kullanımı bazen preemptif veya biyo-marker-odaklı antifungal tedavi olarak bilinir; ikincisi ampirik antifungal tedaviye mantıksal bir alternatiftir, çünkü anormal BT bulguları veya GM antijeni, (1 →3) -β - D-glukan veya ticari olarak mevcut veya bir araştırma aracı olarak Aspergillus PCR için pozitif bir sonuç gibi enfeksiyonun bir vekil markörü temelinde yüksek riskli bir alt popülasyonu hedefler. Biyomarkörler 2 şekilde değerlendirilmiştir: asemptomatik yüksek riskli hastaların seri taranması ve ateşli hastaların bir alt grup için hedeflenen antifungal tedaviyi yönlendirmek. Ampirik antifungal tedavi alan hastaların yaklaşık% 40'ında pulmoner infiltratlar olduğu için ampirik ve biyobelirteç hedefli tedavinin yaklaşımları arasında önemli bir çakışma vardır. Bir fizibilite çalışmasında, Maertens ve arkadaşları, lösemili hastalarda Flukonazol profilaksisi alan hastalarda IPA'yı saptamak için serum GM ve göğüs BT kullandı. Bu strateji, ampirik antifungal tedavinin kullanımını azaltmış ve ateşin başlangıcından önce tedavinin sıklıkla erken başlandığı IPA vakalarını başarılı bir şekilde tedavi etmiştir. Randomize çalışmalar, lösemi ve HSCT'de, semptom bazlı ampirik antifungal tedaviye karşı serum GM, Aspergillus PCR veya her ikisi biyobelirteç bazlı stratejileri antifungal tedaviye karşı karşılaştırmıştır. Anti-maya profilaksisi standardizasyonunun olmaması, biyobelirteç taramasının zamanlaması (asemptomatik ve ateşli hastalar), çalışılan hastaların türleri, çalışma süresi ve yetersiz örnek büyüklükleri genelleştirmeleri gibi farklı tasarım sorunları vardır. Bununla birlikte, genel olarak, bu çalışmalar, biyomarker-güdümlü stratejilerin genel sağkalımda bir uzlaşma olmaksızın daha az gereksiz antifungal kullanımla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Daha yoğun testlerle beklendiği gibi, genel olarak daha fazla IFI görüldü, ancak mantar taramasına bağlı mortalitede bir artış olmaksızın, muhtemelen yoğun tarama ile antifungal tedavinin erken başlatılmasından kaynaklandı. Hastaların taranması için PCR analizlerinin kullanılmasıyla ilgili bir endişe, ticari analizlerin ve farklı metodolojilerin teknik zorluklarının eksikliğidir. Bazı uzmanlar, PCR analizlerinin kullanımını desteklemek için yeterli kanıt olduğuna inanmakla birlikte, komite, şu anda klinik araştırma veya klinik araştırma bağlamı dışında PCR analizlerinin rutin kullanımını önermemektedir. Bu çeşitli çalışmalar, anti-maya profilaksisi alan hastalarda, biyo-marker-güdümlü antifungal tedavinin, ateşe dayalı empirik antifungal tedaviye kabul edilebilir bir alternatif olduğunu düşündürmektedir.

Biomarker veya biomarker kombinasyonunun hangi risk grubunun anti-küf profilaksisi ve biomarker taraması yapılması gerektiğini ve asemptomatik hastalarda rutin taramanın sadece ateşli hastaların taranması için tercih edildiğini açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışma gereklidir. Preemptif tedaviyi yönlendiren biyomarkerler hakkındaki veriler pediatrik hastalar için sınırlıdır. Anti-Aspergillus profilaksisi alan febril nötropenik hastalar için inatçı ateşin nedenlerinin mantar kökenli olma olasılığı daha azdır. Bu hasta popülasyonunda, profilaktik rejime dirençli IFI'lerin olasılığının yanı sıra, fungal olmayan nedenler için dikkatli değerlendirme düşünülmelidir. Böylece, bu bağlamda ampirik antifungal tedavinin rutin başlatılması yeniden değerlendirmeyi hak eder. Küf aktif azol profilaksisi bağlamında Breakthrough açan IPA'nın yönetimi klinik çalışma verileriyle tanımlanmaz. Bu hastalara yaklaşım, konakçı immünosüpresyon, altta yatan hastalık ve enfeksiyon bölgesi gibi klinik kriterler temelinde, antifungal dozlamanın, ilaç seviyelerinin terapötik izlemesinin, intravenöz tedaviye geçişin ve / veya başka bir ilaç sınıfına geçişi şeklindedir. Refrakter lösemi olanlar, solid tümörleri olanlar, diğer SOT alıcıları, kortikosteroid tedavisi alanlar, karaciğer yetmezliği olanlar, antibiyotiklere rağmen ilerleyici infiltratlarla KOAH olanlar ve ampirik tedavinin vaka bazında değerlendirilmesi gereken diğer yüksek riskli hastalar da vardır.

Şüpheli İnvaziv Pulmoner Aspergilloz Tedavisinde Akciğer Transplant Alıcıları Diğer İmmünosuprese Hastalardan Nasıl Farklıdır?

Öneriler.

79. Anti-küf profilaksisi almayan akciğer transplant alıcılarında, akciğer transplantından sonraki 6 ay içinde solunum yollarının Aspergillus kolonizasyonu olan asemptomatik hastalarda veya reddedilme için immünosüpresyon augmentasyonu aldıktan sonraki 3 ay içinde anti-küf mantar karşıtı bir mantar önleyici tedavi önermekteyiz. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt).

80. Akciğer transplantasyonundan altı ay sonra ve rejection için immünosupresyonun yeni bir augmentasyonu olmadığı zaman, Aspergillus hava yolu kolonizasyonu için antifungal tedaviyi vermeme durumu için ihtiyatlı olunmalıdır. (örn., uyumlu semptomlar veya bronkoskopik, histopatolojik ve / veya radyografik bulgular gibi hastalığı öneren klinik özelliklerin yokluğunda Aspergillus respiratuvar kültürleri). (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Birçok akciğer nakli merkezi düzenli olarak planlanmış bronkoskopileri transbronşiyal biyopsiler ve BAL ile gerçekleştirir. Bu sürveyans bronkoskopileri, hava yolu komplikasyonlarının, reddedilmenin izlenmesi ve mikrobiyal kolonizasyonun (bakteriler, mantarlar ve / veya virüsler) açık enfeksiyonun başlangıcından önce saptanmasına izin verir. Akciğer transplant alıcılarının% 20 ila% 46'sı arasında, transplant sonrası bir noktada Aspergillus spp ile hava yolunda kolonileşmektedir. Solunum yollarının Aspergillus kolonizasyonu olan hastalarda IA ​​riski 11 kat artmıştır ve mortalite oranları yüksektir. Ayrıca, Aspergillus-kolonize hastalarda bronşiolitis obliterans ve ölüm nedeniyle kronik akciğer allogreft disfonksiyonu riski artmıştır. Günümüzde Aspergillus kolonizasyonu olan asemptomatik hastaların antifungal ajanlarla tedavi edilip edilmedikleri bilinmemektedir. Kolonize hastalar arasında yüksek oranda Aspergillus hastalığı göz önüne alındığında, transplantın 6 ayında antifungal azol tedavisini önermekteyiz. Aspergillus'un hava yolundan temizlenmesi için kültür bazlı preemptif antifungal tedavi başarıyla kullanılmıştır. Aspergillus ile 6 ay sonra kolonize olan asemptomatik hastalarda, disseminated aspergilloz belirtilerini ve göğüs BT'yi dışlamak için kapsamlı bir fizik muayene önermekteyiz. Ayrıca sinüs hastalığının belirtileri veya semptomları olan hastalar için bir sinüs BT'si öneriyoruz. Eğer tarama negatif ise, klinisyenler, önceki 3-4 ay içinde reddedilme için immünsüpresyon arttırma(especially with alemtuzumab, thymoglobulin, or high-dose and prolonged duration of corticosteroids), yeni CMV hastalığı veya kontrolsüz CMV enfeksiyonu varlığı ve pozitif kültür zamanında bir hava yolu stenti veya hava yolu anormallikleri varlığı gibi faktörleri göz önünde bulundurmalıdırlar. Fiziksel bulgular ya da görüntüleme anormallikleri aspergillozu düşündürüyorsa ya da yukarıda bahsedilen faktörlerden herhangi biri mevcutsa, 1-3 ay preemptif antifungal tedaviyi ve eğer negatifse antifungal tedavi olmaksızın dikkatli bir izlem yaklaşımını öneriyoruz.

ASPERGİLLUSUN KRONİK VE SAPROPHİTİK SENDROMLARI

VII. Kronik Aspergilloz, Alerjik Sendromlar veya Noninvaziv Sendromlar Nasıl Yönetilmelidir? Kronik Cavitary Pulmoner Aspergilloz Nasıl Teşhis Edilebilir ve Tedavi Edilebilir?

Öneriler.

81. CCPA'nın teşhisi şunları gerektirir: 

(i) 3 aylık kronik pulmoner semptomlar veya kronik hastalık veya ilerleyici radyolojik radyografik anormallikler, kavitasyon, plevral kalınlaşma, pericavitary infiltratlar ve bazen bir mantar topu; 

(ii) Aspergillus IgG antikoru yükseltilmiş veya diğer mikrobiyolojik veriler; ve (iii) genellikle bir veya daha fazla altta yatan akciğer bozukluğu ile birlikte veya minimal immün yetmezlik. 

Aspergillus IgG antikor testi en duyarlı mikrobiyolojik testtir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt). Balgam Aspergillus PCR testi kültürden daha hassastır. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt).

82. CCPA'lı, pulmoner semptomlar, kilo kaybı veya önemli ölçüde yorgunluk, pulmoner fonksiyon bozukluğu veya pulmoner fonksiyon kaybı olmayan hastalar, antifungal tedavi olmaksızın gözlenebilir ve her 3-6 ayda bir izlenebilir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

83. CCPA'lı hastalar ya pulmoner veya genel semptomlar ya da ilerleyici akciğer fonksiyon kaybı ya da radyografik progresyon olan hastalar en az 6 ay antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt).

84. Oral itrakonazol ve vorikonazol tercih edilen oral antifungal ajanlardır (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt); Posakonazol yan etkiler veya klinik başarısızlık olanlar için yararlı bir üçüncü basamak ajandır (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

85. Hemoptizi, oral traneksamik asit (zayıf tavsiye, düşük kaliteli kanıt), bronşiyal arter embolizasyonu (güçlü öneri; orta kalitede kanıt) veya nüksü önlemek için antifungal tedavi ile yönetilebilir. (güçlü öneri; düşük kaliteli kanıt). Bu önlemleri alamayan hastalar cerrahi rezeksiyon gerektirebilir. (zayıf tavsiye; orta kalitede kanıt).

86. Terapi başarısız olanlarda, triazol direnci gelişirse ve / veya yan etkileri varsa, intravenöz mikroafungin (zayıf öneri; düşük kaliteli kanıt), kaspofungin (zayıf öneri; düşük kaliteli kanıt) veya AmB (zayıf öneri; düşük kalite kanıtı) yeterli cevabı verir. Tedavinin uzatılması gerekebilir.

87. Cerrahi rezeksiyon, pan-azole dirençli Aspergillus fumigatus enfeksiyonu veya bronşiyal arter embolizasyonuna rağmen persistan hemoptizi olanlar dahil, lokalize hastalığı olan, medikal tedaviye yanıt vermeyen bazı hastalar için bir seçenektir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

Ameliyattan elde edilen sonuçlar, tekli aspergilloma sahip olanlardan daha az uygundur ve cerrahi müdahale öncesinde dikkatli bir risk değerlendirmesi gereklidir.

88. Progresif hastalığa sahip kişilerde, uzun süreli, hatta ömür boyu antifungal tedavi, toksisite ve direnç için sürekli izleme ile hastalığı (zayıf öneri; düşük kaliteli kanıt) kontrol etmek için gerekli olabilir.

Kanıt Özeti.

Kronik kaviter pulmoner aspergillozis, en az 3 ay boyunca aspergillus IgG antikor testi veya Aspergillus spp'yi önemli pulmoner veya sistemik semptomlar ve aşırı radyografik progresyonla(yeni boşluklar, artmış perikare infiltratları veya plevral kalınlaşmayı arttırmak) gösteren mikrobiyolojik kanıtlarla birlikte katı veya sıvı materyal veya mantar topu içerebilen veya içermeyen bir veya daha fazla pulmoner kavite olarak tanımlanır.  Bir başka komplikasyon olan CPA, tek aspergilloma ve Aspergillus nodülün bir tezahürüdür ve kronik fibrozing pulmoner aspergillozis (CFPA) CCPA'nın son aşamalı bir komplikasyonudur. CCPA, tüberküloz, tüberküloz dışı mikobakteriyel enfeksiyon (her ikisi de eş zamanlı olmakla birlikte, genellikle önceden görülmekle birlikte), fibrokistik sarkoidoz, ABPA, astım, önceki pnömoni, pnömotoraks veya lobektomi, KOAH, ankilozan spondilit romatoid artrit, hiper IgE sendrom ve konjenital büllöz hastalık dahil olmak üzere diğer akciğer hastalıklarını komplike hale getirir. 

Hafif veya orta derecede immünosupresyonu olan hastalar, kronik nekrotizan pulmoner aspergilloz olarak adlandırılanları geliştirebilir, ancak subakut IPA olarak daha iyi kabul edilir. CCPA ve CFPA hastaları, muhtemelen genetik olmak üzere birçok altta yatan immünolojik bozukluğa sahiptir.Bu bozukluklar ve önceki hastalıktan kaynaklanan pulmoner hasarları geri dönüşümsüz olduğu için, uzun süreli baskılayıcı antifungal tedavi varsayılan tedavi şeklidir, ancak hafif vakaları olan hastalar tedaviyi durdurabilir ve diğerleri ilaç intoleransı veya yan etkisi gelişirse durmaya zorlanabilir. Hastalar öncelikle pulmoner veya genel semptomlar veya her ikisiyle birlikte bulunurlar. Tedaviye yanıt, her bir kişinin semptom kompleksine karşı değerlendirilmelidir. Hemoptizi, nefes darlığı ve üretken öksürük normaldir, ateş ve göğüs ağrısı ise nadirdir. Kilo kaybı ve yorgunluk en sık görülen genel semptomlardır ve derin olabilir. Hastaların sıklıkla yanlışlıkla tüberküloz olduğu düşünülmektedir. Göğüs görüntülerinde bir mantar topu varsa, tanı hemen hemen tek bir aspergilloma veya CCPA olan CPA'dır. Doğrulama Aspergillus IgG testi ile yapılır ve bu 2 varlık arasındaki ayrım, semptomoloji ve radyolojik görünüm temelinde yapılır. Bununla birlikte, CCPA hastalarının çoğunluğunun bir mantar topuna sahip olmadığı, ya da çoklu boş kavitasyonları ya da ilişkili plevral kalınlaşmaya sahip düzensiz (engebeli) bir iç duvarı ve pericavitary infiltratları olan boşlukları yoktur. Boşluk içindeki hiflerin mats yerinden çıkar ve sonunda bir mantar topu oluşturacak şekilde birleşir. CCPA tanısı, koksidioidomikoz, histoplazmoz ve paraokoksidioidomikoz hariç Aspergillus IgG testi ile konur. Bazen hastalar CCPA ile aynı zamanda mikobakteriyel enfeksiyon ile başvururlar. Nadiren, nekrotizan bir akciğer kanseri Aspergillus ile enfekte olabilir ve benzer bir radyografik görünüme yol açar. Çoklu sputa (ekspüde edilen veya indüklenen), pozitif mikroskopi veya tanı için mikolojik destek sağlayan mantar kültürü olasılığını artırır. Hastaların çoğunda negatif balgam kültürleri vardır; Aspergillus PCR daha duyarlıdır. Kültür pozitifse ve hasta azol aldıysa, duyarlılık testi için izolat gönderilmelidir. Mikroskopi üzerinde hifa görülebilir ve kültür negatiftir. CCPA'daki bir çukurun duvarının biyopsisi, bazen granülomata ile birlikte kronik iltihaplı hücreleri ve fibrozu; Aspergillus spp ile tutarlı hifler genellikle kavite duvarına bitişik görülür, ancak gerçekten invazif değildir. Pozitif bir Aspergillus kültürü olan bir kavitenin perkütan aspirasyonu, tanıyı kurmak için alternatif bir yoldur. Hastaların % 50'sinden fazlasında artmış total ve Aspergillus'a özgü IgE titresi ; Eozinofili mevcut olabilir.

CCPA tedavisinin hedefleri (1) semptomları iyileştirmektir; (2) hemoptizi azaltır; (3) progresif akciğer fibrozisini, özellikle hızlı bir şekilde ortaya çıkabilen CFPA'yı önlemek; ve (4) sağkalımı uzatmaktır. İtrakonazol veya vorikonazol ile oral terapi, tolerans ve karşılanabilirliğe bağlı olarak birinci basamak tedavidir. Tedavi sırasında itrakonazole direnç, vorikonazoldan daha sık bildirilmiştir, bu nedenle büyük bir mantar yükü olan hastalarda, bu yaklaşımı destekleyen klinik kanıtlar eksik olmasına rağmen, vorikonazol tercih edilebilir. Posaconazole şu anda üçüncü sıradaki tedavidir, çünkü genel veri eksikliği ve uzun süreli maliyetler yüzünden. Tedavi en az 6 ay sürdürülmeli ve iyi bir yanıtla iyi tolere edilirse yıllarca devam edilebilir. Tedavinin izlenmesi kritiktir ve antifungal tedavi ile deneyimlenen hekimler tarafından yapılmalıdır. Toksisite daha önce tartışıldığı gibi uzun süreli triazol tedavisi ile gelişebilir.

Bazen, kısa süreli kortikosteroidlere yanıt verebilen antifungal tedaviye başlandıktan kısa süre sonra nefes darlığında belirgin bir artış görülür. Aksi halde, hasta yeterli antifungal tedavi almadıkça ve / veya romatoid artriti olanlar gibi altta yatan hastalık için gerekli olmadıkça, tüm steroidler CCPA'dan kaçınılmalıdır. İnhale kortikosteroidler KOAH'lılarda kesilmeli ve mümkünse astımı olanlarda azaltılmalıdır.

Hemoptizi genellikle oral traneksamik asitle kontrol edilebilir. Hemoptizi önemli ise, bronşiyal arter embolizasyonu önerilir ve deneyimli bir girişimci radyolog tarafından yapılmalıdır. Vertebral arterlerden kaynaklanan anormal damarları embolize etmek gerekebilir ve vertebral arter embolize edilmemelidir. Antifungal tedavi verilmezse ve optimize edilirse hemoptizi rekürrensi yaygındır ve antifungal yetmezliğin bir belirtisi olabilir. Standart izleme, tercihen düşük-doz BT veya göğüs radyografisi, enflamatuar belirteçler, Aspergillus IgG titreleri ve yıllık solunum fonksiyon testleri ile radyografik değişimi (her 3-12 ayda bir) değerlendirmeyi içerir. Tedavinin başarısızlığının saptanması zor olabilir, ancak özellikle yeni bir üretken öksürük ve / veya kilo kaybı, yeni veya devam eden hemoptizi, radyografik progresyon veya kötüleşen solunum fonksiyonunu kötüleşen klinik duruma dayanır. Çölyak hastalığı dahil olmak üzere diğer kilo kaybı nedenleri göz ardı edilmemelidir. Non-tüberküloz mikobakteriyel enfeksiyon dahil olmak üzere eşzamanlı enfeksiyon, genellikle birden fazla balgam kültürü ve bazen bronkoskopi ile dışlanmalıdır. Antifungal kan konsantrasyonları kontrol edilmelidir. Azole direnci aranmalıdır. Tedavide azole direnci oluşabilir.

Tedavi gören hastalarda elde edilen izolatların duyarlılık testi, terapötik seçeneklere kılavuzluk etmek için son derece yararlı olabilir ve klinik laboratuvarların, bir sonraki aya ayaktan randevusu sırasında hastaların başarısız olup olmadıklarını belirlemelerine olanak sağlamak için, 3 ay boyunca bir fumigatus izolatı atmaması tavsiye edilir. Bazı izolatlar itrakonazole veya vorikonazole, bazıları itrakonazole ve posakonazole dirençli, diğerleri ise pan-azole dirençlidir. Başarısız olan, toleran olmayan veya azole direnç veya bu durumların bir kombinasyonunu geliştiren hastalarda, klinisyenin intravenöz tedaviye başvurması gerekebilir. Ek olarak, akut hastalıklılar, intravenöz antifungal tedavinin başlangıç ​​seyrini gerektirebilir. Hem AmB deoksikolat hem de lipozomal AmB ve micafungin, CCPA için mütevazı yanıt oranları ile yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Anti-Aspergillus aktivitesine ek olarak lipozomal AmB, genellikle CPA'lı hastalarda yetersiz olan ve klinik bir yanıta katkıda bulunan birçok TH1 upregülasyon etkisine sahiptir. AmB deoksikolattan daha iyi tolere edilir, ancak her ikisi de tedavi sınırlayıcı böbrek fonksiyon bozukluğu ile sonuçlanabilir. Micafungin CCPA tedavisinde incelenmiş ve etkili bulunmuştur. Caspofungin için az sayıda veri vardır ve ABLC, ABCD, anidulafungin veya isavukonazol için hiç yoktur. CCPA'da yaygın bir ölüm nedeni ve muhtemelen ek akciğer fibrozu için bir tetikleyici, intercurrent bakteriyel enfeksiyondur. Yaygın enfeksiyonlar arasında Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve bazen Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus bulunur. Pnömokok ve Haemophilus immünizasyonu enfeksiyonları azaltabilir. Bazı CCPA hastalarında aşırı hipogammaglobulinemi vardır. Bu hastalar için Pseudomonas aeruginosa eradikasyon veya kontrolü için yüksek doz oral siprofloksasin, intravenöz tedavi veya inhale kolistin veya tobramisin önerilmektedir. Hastalar antifungal tedavide kötüleşirse bakteriyel enfeksiyonları en aza indirmek, daha basit karar vermeyi sağlar. Bazen, kötü yaşam kalitesi veya azole direnci ile inatçı hemoptizi, destroyed akciğer (CFPA) ve CCPA için cerrahi rezeksiyon gereklidir. Hastaların yeterince uygun olması gerekir. Konvansiyonel bir lobektomi, video-yardımlı torasik cerrahi prosedür veya kavernoztomi ile sınırlı bir torakoplasti kullanılarak alan küçültme gerekebilir. Ameliyattan elde edilen sonuçlar kabul edilebilir, ancak hem ölüm riski hem de plevral boşluk enfeksiyonu gibi komplikasyonlar CCPA'da tekli aspergilloma göre daha yüksektir. Özellikle% 30'a varan oranlarda relaps oranları belgelenmiştir, bu da cerrahiden sonra özellikle bağışıklık deficitleri devam edeceğinden karar vermeyi zorlaştırmaktadır. Rezeksiyon cerrahisi geçiren tüm CCPA hastaları aktif takip gerektirir.

Akciğer Aspergillus Fungal Ball (Aspergilloma) için Yönetim Seçenekleri Nelerdir?

Öneriler.

89. Tek bir aspergillomaya sahip olan ve 6-24 ay boyunca kavite büyüklüğünde ilerlemeyen asemptomatik hastalar gözlenmeye devam etmelidir. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

90. Tek bir aspergilloma ile birlikte semptomları olan, özellikle önemli hemoptizi olan hastalar, kontrendikasyon olmadığını varsayarak, rezeke etmelidirler. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

91. Peri-postoperatif antifungal tedavi rutin olarak gerekli değildir, ancak aspergilloma cerrahi dökülmesi riski orta derecede ise (kavitenin yeri ve morfolojisi ile ilgili), vorikonazol (veya başka bir küf aktif azol) veya ekinokandin ile antifungal tedavi Aspergillus ampiyemini önlemek için önerilmektedir. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

Daha önce basit aspergilloma olarak adlandırılan tekli aspergilloma, CPA ile ortaya çıkabilir, böylece Aspergillus'a bağlı bir mantar topunun yönetimini destekleyen kanıtlar, bu durumda CPA bağlamında düşünülmelidir. Bu hastalar asemptomatik olabilir, hemoptizi, nefes darlığı veya öksürük ile birlikte olabilir.

“Tek komplikasyonsuz aspergilloma”, immün sistemi baskılanmayan bir hastada, minimal veya hiç semptom görülmeyen ve en az 3 ay boyunca radyografik progresyon olmaksızın Aspergillus spp mikrobiyolojik veya serolojik kanıtı olan bir mantar topunu içeren tek bir pulmoner kavite olarak tanımlanır. Aspergillus spp maddesinin materyalden var olduğuna dair kanıtlarla birlikte, bir aspergilloma radyografik olarak, havayla birlikte, bir mantar topu olarak da adlandırılan, çevredeki havayla yaklaşık olarak küresel bir gölge olarak tarif edilir. Aspergillus fumigatus her zamanki nedendir. Akciğerin mantar toplarına nadiren A. flavus veya Scedosporium spp gibi diğer küfler gibi başka mantarlar neden olabilir. Tek bir aspergilloma, uygun bir prognozu olan bir CPA tezahürünü temsil eder ve genellikle hızlı bir şekilde ilerlemez, böylelikle ciddi hemoptiz meydana gelmedikçe, yönetim kararları genellikle akut değildir. 

Tek bir aspergilloma optimal yönetimi, geleneksel lobektomi veya video-yardımlı torasik cerrahi prosedürle cerrahi rezeksiyondur. Bununla birlikte, cerrahi planlama aşağıdaki hususları gerektirir: Solunum rezervleri FEV1'e ve özellikle egzersiz toleransına göre yeterli olmalıdır; antitrombotik ilaçlar alan hastalar ilaçlarını en az 4 gün ve tercihen daha uzun süre kesebilirler; ve preoperatif bronşiyal arter embolizasyonu cerrahi değerlendirme ve planlama için daha fazla zaman sağlar, ancak postoperatif kanama üzerinde çok az etkisi vardır.

Cerrahide dökülme riskinin değerlendirilmesi, mantar topunu içeren kaviteyi göğüs duvarından ayırmanın zorluğuna dayanarak yapılmalıdır. Apeks üzerinde ekstrapleral diseksiyon gerekli olabilir, ancak bunu plevrayı göğüs duvarından geçen kollateral arteryel damarlardan kanama izleyebilir. Cerrahi işlem sırasında boşluğun açılabileceği ya da muhtemel olması durumunda, plevral kontaminasyona yol açacak olursa, vorikonazol (ya da başka bir küf aktif azol) ya da mikafungin (ya da başka bir ekinokandin) ile antifungal tedavi verilmelidir. (vorikonazol ile preoperatif olarak veya micafungin için perioperatif olarak.)

Voriconazole kullanımı, tercih edilen anestezi yaklaşımını değiştirebilir, çünkü benzodiazepin sedasyonunun uzaması vorikonazol ile sorunludur. Ameliyat sırasında dökülme olmazsa, antifungal tedavi durdurulabilir. Eğer dökülme meydana gelirse, bazı klinisyenler her iki yaklaşımı destekleyecek kanıtlar az olsa da, Amb veya % 2 taurolodin gibi antifungal topikal dezenfektan ile plevral boşluğun yıkanmasını tavsiye ederler. Postoperatif antifungal tedaviye devam edilmeli ve bir enfeksiyon hastalıkları hekimi tedaviyi izlemeyi ve tedavi süresini belirlemelidir. Cerrahi sırasında dökülme sonrasında enfeksiyon belirtisi yoksa, en az 4 haftalık bir tedavi önerilmektedir. 

2 ayrı aspergilloma hastası, lokalizasyona ve solunum rezerviye bağlı olarak bilobar rezeksiyon veya pnömonektomi için düşünülebilir. Solunum rezervinin rezeksiyona izin vermemesi halinde, tekrarlayan hemoptizi en aza indirmek için tek başına medikal tedavi önerilebilir. Rezeksiyon sonrası nüks oluşur; Bir CPA serisinde bazı aspergilloma vakaları dahil olmak üzere hastaların % 25'inde enfeksiyon nüksü vardı. Çoğu cerrahi seri uzun süreli takip sağlamamaktadır. Dökülen hastalarda radyografik değişimi, enflamatuar belirteçleri ve Aspergillus IgG titerlerini 3 yıl boyunca değerlendiren aktif takip (tipik olarak 4-6 aylık aralıklarla) önerilmektedir. Dökülme meydana gelmediyse, devam eden aktif akciğer hastalığı olmadıkça aktif takip önerilmemektedir.

ASPERGİLLUS'UN ALLERJİK SENDROMLARI

Astım ve Kistik Fibrozisli Hastalarda Alerjik Bronkopulmoner Aspergillosis Nasıl Tanımlanır ve Yönetilir?

Öneriler.

92. Yükselmiş Aspergillus IgE ve total IgE tanının konulması için önerilir ve tarama için yararlıdır. (güçlü öneri; yüksek kaliteli kanıt).

93. Oral veya inhale kortikosteroid tedavisine rağmen bronşektazi veya mukoid impaksiyonu olan semptomatik astmatik hastaları TDM ile oral itrakonazol tedavisi ile tedavi etmeyi öneriyoruz. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

94. Sık alevlenmeler ve / veya FEV1 düşmesi olan KF hastalarında, kortikosteroid kullanımını TDM ile en aza indirmek için oral itrakonazol ile tedavi etmeyi ve terapötik düzeylere ulaşılamamışsa diğer küf aktif azol tedavisinin düşünülmesini önermekteyiz. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt)

Kanıt Özeti.

ABPA astım ve KF'yi komplike hale getiriyor. Astımlı hastalarda kötü kontrollü astım, “pnömoni”, mukoza impaksiyonunu, persistan eozinofili ve bronşektaziyi ya da CPA ve akciğer fibrozu, ve sonuncusu hepsinin komplikasyonlarını temsil eder. Bazı hastalar asemptomatiktir. KF'de, mukoid impaksiyonu tarif edilmesine rağmen, kortikosteroidlere cevap veren, kontrol edilmesi zor alevlenmelerle başvurma eğilimi gösterir.

Tanı için temel kriter, Aspergillus için; saptanabilir Aspergillus spesifik IgG, eozinofili ve pozitif cilt prick testleri, yüksek total IgE ile desteklenen yükselmiş Aspergillus-spesifik IgE'dir. Nadiren, diğer mantarlar benzer bir klinik tablo üretebilir. Şiddetli astımı olan ve ABPA kriterlerini karşılamayan hastalar, fungal sensitizasyonla birlikte ciddi astıma sahip olabilirler aynı zamanda antifungal tedaviye yanıt verebilir. Bu sendromlarla örtüşen bazı alanlar vardır ve bazı uzmanlar bu tanıları olan tüm hastaları “mantar astımı” adı altında düşünmektedir. Astım ve KF hastalarında ABPA'nın taranması, özellikle yıllık astım alevlenmelerinin semptomatik olması durumunda özellikle yıllık olarak önerilmektedir. Yoğun bakım dahil olmak üzere hastaneye başvuran astımlılar, fungal astım açısından değerlendirilmelidir.

ABPA'nın hem astımda hem de KF'de optimal yönetimi hasta yanıtına, hastalığın şiddetine ve alevlenme sıklığına, ilaç yan etkilerine ve antifungal direncin ortaya çıkmasına bağlıdır. Tedavi, 2 yönlü bir yaklaşımı içerir: bağışıklık tepkisinin kontrol edilmesi (hasta semptomatik hale getiren şeydir) ve organizmaların yükünün azaltılması, böylece daha az bağışıklık yanıtı vardır.

Oral kortikosteroidler ABPA'nın akut alevlenmelerinde inflamatuar cevabı azaltır, ancak bazı kısa süreli, uzun süreli etkililer KF'de diyabet gibi yan etkilerle ilişkilidir. Nüks kesildikten sonra sık görülür. Bazı hastalarda inhale kortikosteroidler astımı kontrol eder. Anti-IgE (omalizumab) tedavisi yardımcı olabilir, ancak veriler yetersizdir. Öksürük ve balgam üretimi azitromisin veya antifungal tedavi veya her ikisi ile azaltılabilir. Nebulize hipertonik salin bazı hastaların temiz balgamına yardım eder. Alevlenmelerin önlenmesi pnömokok ve / veya Haemophilus aşıları etkilidir. 

Gübreleme, çiftçilik ve ev yenileme gibi önemli mantar maruziyetlerinden kaçınmak da alevlenmeleri önleyebilir. Antifungal tedavi birçok hasta için faydalıdır. Itrakonazol, semptomatik hastalar, düşük FEV1'li CF hastaları veya bronşektazi, mukoid impaksiyon veya CPA gibi komplikasyonları olan hastalar için ilk sıradadır. KF hastalarında kapsüllerin zayıf emilimi nedeniyle itrakonazol çözeltisi tercih edilir.İtrakonazolda başarısız olan veya itrakonazole intolerant hastalar vorikonazole, posakonazole veya inhale edilen AmB'ye yanıt verebilir. Antifungal tedavi sırasında iyileşme sonrası relaps yaygındır; uzun süreli baskılayıcı tedavi gerekli olabilir. Bazı inhaler kortikosteroidler ile itrakonazol etkileşimleri Cushing sendromunu hızlandırabilir, böylece inhale steroid dozunda azalma veya siklesonide geçiş bu hastalarda faydalı olabilir. Triazol antifungal direnci bazı coğrafi bölgelerde belgelenmiştir, bu nedenle duyarlılık testi, epidemiyolojik verilerin çevresel direnç gösterdiği veya antifungal tedavi gören hastalardan izolatların kültürlendiği alanlarda değerli olabilir.

Aspergillus Türlerinin Neden Olduğu Allerjik Fungal Rinosinüzitin Tıbbi Tedavisi Nedir?

Öneriler.

95. AFRS tanısını; nazal polipozisli ve kalın eozinofilik musin ile mukusda hiphaeleri görtermek ve bunu pozitif bir Aspergillus IgE serum testi veya cilt-prick testi ile desteklenen hastalarda tanı koymayı öneriyoruz. (mevcutsa). (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

96. Polipektomi ve sinüs yıkamanın optimal semptom kontrolü ve remisyonu indükleme aracı olarak önermekteyiz; Ancak, nüks sık görülür. (güçlü öneri; orta-kaliteli kanıt).

97. Özellikle cerrahi sonrası, semptomları azaltmak ve nüksetme süresini artırmak için topikal nazal steroidlerin kullanılmasını öneriyoruz. (güçlü öneri; orta kalitede kanıt).

98. Sadece kısmen etkili olmasına rağmen, refrakter enfeksiyon ve / veya hızla relapsing hastalığı için küf aktif triazoller kullanarak oral antifungal tedaviyi öneriyoruz. (zayıf tavsiye; düşük kaliteli kanıt).

Kanıt Özeti.

AFRS, yetişkinlerde ve çocuklarda ortaya çıkan kronik rinosinüzitin küçük bir alt grubudur (<% 10). AFRS, paranazal sinüslerde eozinofilik musin ve fungal hifler ile karakterizedir ve sıklıkla çeşitli mantarlara karşı aşırı duyarlılık ile ilişkilidir. Burun salgılarının mantar kültürü genellikle havadaki mantarları yansıttığı için yararsızdır, bu yüzden ilgili spesifik mantar ile ilgili netlik genellikle çıkarımsal veya belirsizdir.

Hastalık genellikle nazal polipozis ile ve bazen de ABPA ile ilişkilidir. AFRS'nin lokal komplikasyonları arasında okülomotor palsi, kemik erozyonu ve kavernöz venöz tromboz ile oftalmik tutulum yer alır. Hastalık seyri uzundur ve birçok hastada uzun süreli periyodik yanmalara ve sıklıkla viral ve / veya bakteriyel enfeksiyonlara bağlı alevlenme görülür. Oral kortikosteroidlerin modest dozları olan kısa dönemler, polipleri küçültür ve drenaja izin verebilir, ancak nüks yaygındır ve genellikle topikal steroidler tarafından önlenmez. Poliplerin ve mukusun cerrahi olarak çıkarılması en önemli yaklaşım olup postoperatif sistemik veya topikal nazal steroidlerin, relaps süresinin kısaltılması için önerilir. Tuzlu su genellikle yararlıdır. Omaluzimab çalışmalarda şiddetli astım ilişkili kronik rinitli yardımcı olduğu bildirilmiştir. AFRS için oral antifungal tedavi genellikle itrakonazol, refrakter hastalık için yararlıdır ve sık tekrarlama olan hastalarda nüksü önlemektedir.