GİRİŞ
Nivolumab, konakçı antitümör yanıtını arttıran, programmed cell death-1 receptor (PD-1) inhibe eden tamamen insan IgG4 monoklonal immün checkpoint inhibitör antikorudur. Nivolumab, kolit gibi immün ile ilişkili advers olaylar (irAE'ler) ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, çeşitli kutanöz advers olaylar bildirilmiştir ve en sık görülen 3 bulgu, likenoid erupsiyon, egzema ve vitiligo'dur. Sağ maksiller sinüsün skuamöz hücreli karsinoması nedeniyle nivolumab kullanan, jejunum vaskülitleri ve cildin lökositoklastik vaskülitleri yüksek doz sistemik steroidler ve plazma değişimi ile başarılı bir şekilde tedavi edilen bir hastayı sunuyoruz.
VAKA RAPORU
Sağ maksiller sinüsün skuamöz hücreli karsinoması olan 62 yaşında bir erkek hastaya Nisan 2016'da sağ radikal maksillektomi, sağ boyun diseksiyonu ve sağ orbital exenterasiyonu uygulandı. Ameliyattan iki ay sonra, hastada görüntüleme konusunda pulmoner metastaz vardı ve palyatif sisplatin, floroürasil ve setuksimab tedavisine başlandı. Bununla birlikte, bu tedavinin 4 siklusundan sonra tekrarlanan bilgisayarlı tomografi (BT) taraması, akciğerlerde iki taraflı olarak kaviter ve nodüler metastatik lezyonların kötüleştiğini ve hastalığın ilerlediğini gösterdi. Ardından, Kasım 2016'da nivolumab'a geçti; Aralık 2016 ile Mart 2017 arasında alnının cerrahi rekonstrüksiyonu nedeniyle kesintiye uğradı.
Nivolumab tedavisinin yeniden başlatılmasından üç hafta sonra, hasta acil servise 3 günlük karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal ve döküntü öyküsü ile başvurdu. Kızarıklıklar bacaklarında başladı, sonra kalçalarına ve bagajına yayıldı. Daha önce benzer döküntülerin olmadığını belirtti. Hasta ateş, titreme, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük, nefes darlığı, eklem ağrısı, eklem şişmesi, uyuşukluk ve duyusal kayıpları olamdığını söyledi.
Deri muayenesinde bilateral distal bacaklarda, popliteal fossada, posterior uylukta ve sırtta palpe edilebilir ve palpe edilemeyen bir purpura vardı. (Şekil 1). Başka cilt veya mukozal tutulum yoktu.
Karın ve pelvis tomografisinde proksimal ve orta jejunumda belirgin bir dilatasyon ve vasküliti düşündüren mukoza ve duvar ödeminde kontrast artışı görüldü. (Şekil 2, A). Superior mezenterik arterin tıkanması yoktu.
Histopatolojik inceleme ile iki punch biyopsisinde, papiller dermiste kan damarlarında fibrinoid nekroz, nötrofiller, nuclear dust ve ekstravaze eritrositler görüldü. (Şek. 3). Ek olarak, doğrudan immünofloresanda, epidermis, dermoepidermal junction veya damar duvarlarında IgG, IgA, IgM ve C3 için immün reaktantı tespit edilemedi. Bu özellikler lökositoklastik vaskülit ile uyumluydu.
Laboratuvar sonuçları aşağıdakiler için negatifti: Hepatit B ve C serolojileri, quantiferon-TB gold, HIV antikoru (Ab), sitomegalovirüs serolojileri, kriyoglobulin, histon Ab, antinükleer Ab, antinötrofil sitoplazmik screen, b2 glikoprotein 1 Abs, C1q immun kompleksi miyeloperoksidaz Ab, proteinaz-3 Ab, kardiyolipin Abs, lupus antikoagülan, antifosfolipid Abs ve romatoid faktör.
Kombine öykü, klinik muayene ve çalışma bulguları, nivolumabın neden olduğu sistemik vaskülit tanısını şiddetle düşündürmüştür. Hastaya 3 gün boyunca 1000 mg / gün intravenöz metilprednizolon verildi, 2 gün boyunca 50 mg'a düşürüldü, daha sonra oral prednizona geçti. Yavaşça azaltılan dozlar planlanarak oral prednizon 60 mg / g'de başlandı. Ayrıca dolaşımdaki nivolumabın atılımı ve böylece sonraki bağırsak perforasyonu olasılığını azaltmak için ilk 2 gün boyunca plazma değişimi aldı. 2 günlük yüksek doz metilprednizolon ve plazma değişiminden sonra, radyografik iyileşme gösterdi. (Şekil 2, B).
Taburculuk sırasında, bulantı, kusma ve ishal semptomları düzeldi. Purpura ve petechia neredeyse tamamen çözüldü. 1 haftalık hastanede yattıktan sonra, stabil bir durumda eve taburcu edildi.
TARTIŞMA
ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından melanom, klasik Hodgkin lenfoma, kolorektal kanser, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, renal hücreli karsinom, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomu ve ürotelyal karsinomun tedavisi için onaylanan nivolumab onkolojide giderek daha fazla kullanılmaktadır. PD-1 ve sitotoksik T-lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4) inhibitörleri de dahil olmak üzere checkpoint inhibitörleri, immun sistemini tümöre çevirerek, immun checkpoint moleküllerini bloke eder. Bununla birlikte, immün homeostazın bu bozulması, muhtemelen checkpoint inhibitörlerinin irAE'lerle ilişkisini açıklayan, kontrolsüz bir immün tepkisi ile sonuçlanabilir.
Genel olarak, PD-1 inhibitörlerinin irAE'leri, CTLA-4 inhibitörlerinin neden olduğu ile karşılaştırıldığında daha az yaygın ve daha az şiddetli görünmektedir. Örneğin, PD-1 blokajı ile tedavi edilen hastalarda grade 3 veya 4 kolit nadir görülür, bir CTLA-4 inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda % 7'ye karşılık bu tür hastaların sadece % 1,4-2,5'i arasında rapor edilmiştir. Morbilliform ilaç erüpsiyonları, kaşıntı, vitiligo, egzema, sarkoidoz, likenoid erüpsiyonlar, büllöz pemfigoid, dermatit herpetiformis ve psoriasiform dermatit dahil olmak üzere, PD-1 inhibitörlerinin kullanımı ile geniş bir kutanöz yan etki yelpazesi rapor edilmiştir. Bir CTLA-4 inhibitörü alan hastalarda kaşıntı, vitiligo ve ekzema dahil olmak üzere bu kutanöz advers olayların bazıları da rapor edilmiştir. Ayrıca, bu hastalarda ayrıca eritema multiforme, folikülit, akneiform erüpsiyon ve Stevens-Johnson sendromu olabilir.
Checkpoint inhibitörünün oluşturduğu irAE'lerin yönetimi, Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından tanımlanan Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine göre toksisite derecesine bağlı olarak değişir. (1 = hafif, 2 = orta, 3 = şiddetli, 4 = hayati tehlike ve 5 = toksisite ile ilgili ölüm). Grade 1 veya 2 advers olaylar semptomatik olarak veya kutanöz reaksiyonlar için topikal ilaçlarla tedavi edilebilir. Kolit gibi 3. veya 4. derece advers olaylar hastaneye kabul, yüksek dozda sistemik steroidler veya infliximab gibi diğer immünosüpresif ajanlar gerektirebilir. Tek bir tedavi olarak veya bir CTLA-4 inhibitörü ile kombinasyon halinde nivolumab'ın klinik denemelerinde, hastaların % 1'inden daha azında vaskülit görülmüştür.
PD-1 yolakları inhibe edildiğinde, antijen sunan hücreler, fizyolojik olmayan veya patolojik sürekli T hücre aktivasyonuna yol açan yetersiz negatif sinyalleşmeye ile B hücresi aktivitesine neden olarak immün kompleks biriktirme ile mevcut antikorları arttırabilir veya kılcal damarlara sızıp zarar veren yüksek aktive edilmiş T hücrelere neden olabilir. Hastamızda görüldüğü gibi nivolumab tedavisinin neden olduğu hem ince bağırsak hem de cildi içeren sistemik vaskülit bugüne kadar bildirilmemiştir. Kinisyenler Checkpoint inhibitörlerinin kullanımı artmaya devam ettikçe, ilişkili advers olayların geniş spektrumunu tanıyabilmelidir.
Yorumlar
Yorum Gönder